随着人口老龄
化的加剧，心血管疾病和肿瘤成为全球死亡的两大主因，
诸多证据提示，高血压与肿瘤之间具有一定的相关性，两者的流行病学及病理生理学机制相似。
同时，抗
肿瘤药物与高血压的发生发展密切相
关
。目前，临床上对于肿瘤患者高血压的诊断、治疗和管理，还存在
着诸多困难。
在刚刚结束的第
32届欧洲高血压学会（ESH）年
会上，专门设有肿瘤心脏病学专场，多位学术大咖就抗肿瘤药物与高血压的发生发展及防治进行了热烈讨论。本期，
梅斯医学特邀
兰州大学第二医院高血压中心余静教授
，就抗肿瘤药物所致的高血压生理机制及治疗方案等进行访谈。
梅斯医学：
随着
新型疗法不断
出现，
肿瘤
患者的
生存率
得到了提升
，
但
高血压已经成为肿瘤患者最常见的合并症之一。目前，肿瘤相关高血压患病率如何？
余静教授
：
抗肿瘤药物，特别是抗血管生成的靶向药物问世以后，极大延长了肿瘤患者的生存率，但这类药物可引起心血管疾病，除了高血压之外，也常常会导致心肌损害、心律失常等。与高血压相关的抗癌药物有酪氨酸激酶（TK）抑制剂和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，其中最引人注目的是VEGF。
由于不同的癌肿，抗肿瘤药物使用的不同，以及人群各异，关于抗肿瘤药物引起的相关高血压的发生率，迄今尚无患病率准确数据。
有研究显示，抗肿瘤药物引起的相关高血压的发生率11%~45%。同时，随着靶向药物使用的越来越多，高血压已经成为肿瘤患者最常见的心血管严重不良事件，严重的高血压的发生率在5%~20%。
梅斯医学：
肿瘤与高血压之间存在怎么样的复杂关联？两种疾病的病理生理机制有何双向关系？
余静
教授
：
多项研究发现，
高血压与肿瘤之间具有相似的危险因素，比如高龄，吸烟，糖尿病，高脂血症，肥胖等。
同时，科学家们提出了一些可能的机制来解释抗肿瘤药物诱导高血压的病理生理过程。
抗肿瘤药物主要是降低血管内皮细胞的再生的能力，加快了血管内皮细胞的凋亡，干扰了细胞产生血管扩张因子，促进血管的收缩，增加外周血管的阻力，另外也减少了肾脏的钠离子的排泄，这些机制通路均可引起血压升高。
其他与高血压相关的抗肿瘤药物包括顺铂衍生物、蛋白酶体抑制剂、糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂等。
其中，糖皮质激素在血液系统恶性肿瘤及防治化疗和免疫治疗副作用方面极为重要。
糖皮质激素不仅可以引起高血压的机理在于水钠潴留，还会影响血管收缩剂和血管扩张剂的平衡，从而导致外周阻力和血管反应性升高，引起高血压。
另外，有研究表明，靶向药物诱导的高血压也存在着遗传的多态性，主要是与血管内皮细胞的功能异常有关系。另外有研究发现高血压的发生和盐敏感性增加有关，盐敏感性增加可能也参与了这一类的靶向抗肿瘤药物相关的高血压的发生，它们之间可能有一个叠加的作用，像高盐的摄入就明显的增加了抗肿瘤靶向药物引起血压的升高。我们正在做的一些研究显示，一些信号传导通路，会促进高血压的发生。
梅斯医学：
抗肿瘤药物相关性高血压一旦出现，临床上应该如何调整治疗方案？肿瘤患者血压管理药物推荐有哪些？
余静
教授
：
高血压的诊断并不难，现阶段临床上如何提高预警。在肿瘤高血压诊疗过程中，应该注意以下3大要点：
肿瘤患者在开始治疗前需接受全面的心血管评估，并确定风险因素和合并症。
其中，心血管评估包括的血压、糖化血红蛋白、血脂、肌钙蛋白，BNP及NT-BNP等。治疗前，患者评估手段包括心电图、超声心动图以及血液生化检查，评估指标包含代谢指标和肾功能指标。此外，在开始治疗前或抗癌治疗期间，针对患者的基础疾病，如肥胖症、睡眠呼吸暂停等进行恰当临床管理。
肿瘤相关高血压的病因复杂，分为原发性高血压、抗肿瘤药物影响、非抗肿瘤药物影响，肿瘤并发症等因素。
在诊断的过程中需及时检查病因，与非肿瘤患者高血压诊断相似，如有必要应进行肾素、醛固酮、血清甲肾上腺素、儿茶酚胺、皮质醇、红细胞沉降率和尿蛋白等继发性高血压的实验室检查。此外，睡眠呼吸暂停、盐摄入量和药物摄入和酒精摄入也是评估肿瘤高血压病因所需考虑的关键因素。
对于肿瘤患者引发的高血压，
血压水平不同，治疗策略也不同
，对于血压刚刚开始升高，也就是收缩压在120~140mmHg，舒张压在80~90mmHg，就已经界定为一级高血压，在这种情况下要严密的监测血压，同时要限盐、戒烟酒，且可以继续靶向药物治疗，不需要调整靶向药物的剂量。然而，患者收缩压超过140mmHg，舒张压超过90mmHg，或者比患者原来血压高10~20mmHg，应该启动降压药单药治疗，同时要监测血压，也可以继续靶向药物治疗，不需要调整靶向药物的剂量，但是需要联合使用降压药。
当患者的血压更高了，收缩压在160mmHg舒张压在100mmHg以上，就进入了肿瘤领域定义的三级，相当于心血管领域定义的二级高血压，需要联合降压治疗，靶向药物治疗暂时停止，可以采取其它的抗肿瘤的治疗，等到联合降压治疗以后，患者血压控制到140/90mmHg以下，应该由心血管科和肿瘤科医生进行多学科合作，以讨论患者是否能继续使用靶向药物治疗。
如果一旦患者的血压升高，并且出现血压相关的并发症，如高血压危象、冠脉问题、神经损伤，心力衰竭等，靶向药物就必须谨慎使用。
此外，对于肿瘤患者引发的高血压，用药需非常谨慎。到目前为止，肿瘤相关高血压尚无首选降压药物。有一些单中心研究结果显示，
无论ACEI、ARB、ARNI、CCB，还是利尿剂、β受体阻滞剂，都需要进行个体化治疗。
若肿瘤患者患有高血压，同时又有心力衰竭或心功能不全时，推荐首选的是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和β受体阻滞剂。RAS抑制剂不仅有降压作用，而且也有器官保护的作用。此外，
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂
（
ARNI）问世时间较短，特别是作为降压的适应症，目前只有我国的高血压指南纳入到第六类的降压药，证据较少。
但是我们通过对沙库巴曲缬沙坦钠片的研究发现，在靶向药物诱导出来的高血压大鼠模型中，该药物显示出降压疗效，同时能够改善靶向药物所导致的心脏的损害。未来还需要更多的临床研究证据，加以证实沙库巴曲缬沙坦钠片的对靶向药物所导致高血压的疗效。
梅斯医学：
在刚刚结束的ESH大会上，针对抗肿瘤药物所致高血压您也做了很多研究成果的汇报，是否能简单介绍下研究主要内容和结果？
余静
教授
：
在此次大会上，专门设有肿瘤心脏病学专场，多位学术大咖就抗肿瘤药物相关心血管不良反应、尤其是高血压的发生机制及防治进行学术讲座并展开热烈讨论。
例如来自
加拿大麦吉尔大学的教授专门谈到了VEGF通路抑制剂相关性高血压的发病机制
，认为动脉壁一氧化氮与前列环素生成减少、内皮素生成增多、毛细血管数量减少、氧化应激激活等是其潜在机制，而DNA损伤修复蛋白PARP激活、Ca2+内流亦可能参与其中，而金属蛋白酶（MPs）有望成为VEGF通路抑制剂相关性高血压的生物标志物。来自
荷兰鹿特丹大学医学部教授，强调了盐敏感性增加及肾脏损害在该类型高血压中的重要作用，并提出了马昔腾坦、氨氯地平、卡托普利及西地那非在防治此类血压升高和蛋白尿中的作用
，证实内皮素受体拮抗剂可在降压的同时减少蛋白尿，进一步说明内皮素系统激活是该类高血压发生的关键机制之一。此外，来自
波兰国家心脏病研究所教授总结了抗肿瘤药物相关性高血压的管理策略，推荐在肿瘤患者中采用与一般人群相一致的高血压诊断标准、降压阈值、靶目标以及生活方式干预的管理策略。
近年来，我们
兰州大学第二医院同样聚焦在抗肿瘤药物所致高血压领域展开研究
。
阿帕替尼是我国自主研发的新药，具有高度选择血管性内皮生长因子2（VEGF2）的抑制剂。
自问世以来，延长了二线化疗失败的晚期胃癌患者生存期，明显改善患者生活质量。
然而，VEGF在肿瘤生长和转移中起关键作用，VEGF通路小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显示出良好的抗肿瘤作用，但其导致药物相关性高血压。基于此背景下，我们研究团队通过动物实验评估
不同剂量阿帕替尼对大鼠血压的影响及是否伴随Rho/Rho激酶（ROCK）信号通路的激活，并在此基础上给予ROCK通路抑制剂Y27632，验证是否可抑制阿帕替尼所致的血压升高，并探讨其对血管和肾脏重构的影响，以期为该类型高血压的防治及药物研发提供理论依据。
结果显示，
VEGF通路小分子TKI类药物阿帕替尼可致血压升高及血管重构，此过程伴随RhoA/ROCK信号通路的激活，而非选择性ROCK抑制剂Y27632对其具有逆转作用，提示RhoA/ROCK信号通路激活可能是阿帕替尼所致高血压的潜在分子生物学机制。
研究结果在欧洲高血压协会的官方杂志Journal of Hypertension相继进行了系列的报道。
梅斯医学：
抗肿瘤药物相关性高血压已成为越来越受肿瘤专业及心血管专业医生关注的话题。未来，主要研究方向有哪些？
余静
教授
：
随着社会经济的发展以及老龄化的增加，肿瘤的患病率呈现出不断上升趋势，高血压已经成为癌症患者最常见的合并症之一。
在国内外指南中，对于肿瘤高血压患者的血压管理应该给予足够的重视，另外，血压阈值也需要进一步的探讨，对于能够耐受的患者，血压应降到130/80mmHg。其次，在降压药的选择中，需要更深度的探索，不管是在常用降压药中还是在新型降压药。
此外，
发挥多学科合作优势，由来自不同专业领域的医生打好“配合战”，针对患者的具体情况逐一拟定个体化的治疗方案，同时共同来探讨和优化患者管理。
今年中华医学会心血管病分会就协调了肿瘤和心血管两个领域的专家要写相应的专家共识，有幸被受邀参与这方面的协作。期待，我们能为在抗癌治疗期间出现高血压的患者，提供更多的治疗手段，进而降低心脑血管的并发症，延长患者寿命并提高患者生存质量。
余 静 教授
一级主任医师博士研究生导师
兰州大学第二医院心血管病防控重点实验室主任
中国医师协会心力衰竭专业委员会副主任委员
中国医促会难治性高血压外周血管病专委会副主委
中国高血压联盟常务理事兼基层理事会副理事长
中国医促会高血压病专业委员会常委
中国医师协会高血压专业委员会常委
中国心联盟高血压介入治疗工作委员会委员
中华医学会心血管专委会高血压学组委员
国家心血管病中心高血压专病医联体副理事长甘肃中心主任
授权转载及爆料请联络梅斯医学管理员
点击下方“阅读原文” 下载梅斯医学APP吧！
