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【有机】丰产金属钴催化氢化精准合成手性Z式烯丙胺

时间：2023-03-05 来源：浏览：

【有机】丰产金属钴催化氢化精准合成手性Z式烯丙胺

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近十年来，金属钴由于其地壳含量相对丰富、价格低廉和独特的反应性质在不对称催化氢化领域取得了广泛的关注。其中，Chirik课题组利用双亚胺吡啶钴和双膦钴催化体系在C=C类底物的不对称催化氢化领域取得了突破性进展。 上海交通大学张万斌 课题组长期致力于不对称催化氢化领域的研究，开发了以稀有金属铑、钌、铱、钯和以丰产金属镍、钴为催化剂的不对称氢化反应。2019年，通过辅助配位和弱作用力促进策略首次实现了C=N类底物酰腙的钴催化不对称氢化，高效地合成了一系列手性肼化合物（ Angew. Chem. Int. Ed . 2019 , 58 , 15767-15771）。随后在2021年该课题组利用丰产金属钴较小的原子半径和较弱的电子转移能力，采用钴催化体系QuinoxP*-Co(II)-Zn，实现了共轭烯炔的高效化学/对映选择性氢化，解决了铑金属催化剂无法解决的问题，合成了一系列手性炔丙基胺化合物（ Angew. Chem. Int. Ed . 2021 , 60 , 16989-16993）。在此基础上，在本文中他们 利用新的钴催化体系，连续实现烯基的不对称催化氢化和炔基的部分催化氢化，精准控制反应活性，高收率高选择性地获得手性 Z 式烯丙胺化合物 （图1）。相关论文发表于 Angew. Chem. Int. Ed. 。

图1. 钴催化连续氢化共轭烯炔精准合成手性 Z 式烯丙胺

具体工作中，初步条件筛选结果显示Ph-BPE-Co(I)催化体系具有最好的反应效果。接着在该最优条件下，作者考察了芳香族和脂肪族取代的共轭烯炔底物的适用范围。结果表明，反应对于不同电子性质和取代位点的芳基取代底物都取得较好的结果（ 3a-y ），并且对环状和链状烷基取代的底物也能很好地兼容（ 3z-ab ），以高收率和高对映选择性得到相应的连续氢化产物（图2）。

图2. 底物适用性研究

除此之外，模板底物 1a 不但在优化反应条件下实现了克级规模的转化，还在60 ℃的反应温度和40 bar的氢气压力条件下以低催化剂用量的转化（S/C=1000）获得了88%的收率和99.1%的对映选择性。接着，氢化产物 3a 分别通过低浓度盐酸和 m CPBA的处理生成了相应的手性 Z 式烯丙基胺 5 和环氧化合物 6 （图3）。

图3. 产物应用性研究

作者分别以氘气和氢气/氘气的混合气体为反应气体进行了相应的实验，分别得到了1,2,3,4- d ₄ 的氘代产物 3a- d ₄ 和只含偶数个氘的产物（ 2a- d ₂ , 3a- d ₂ , 3a- d ₄ ），这些结果说明氢气是反应的唯一氢源且氢气是以均裂的路径进行连续氢化反应。随后，作者设计的控制实验说明该催化体系是通过溶剂甲醇对氯原子的攫取形成了阳离子钴活性物种，相较于依赖活化剂形成阳离子钴中间体，该方法更加简便。更重要的是，随后作者还通过HMRS实验检测到了该阳离子钴物种（图4）。结合氘代实验和控制实验的反应结果，作者提出了阳离子型Co(I)/(III)氧化还原催化循环。

图4. 机理研究

同时，作者进行的DFT理论计算结果指出了反应的立体决定步骤（SDS），并从机理的角度揭示了反应为何能够实现可能的三步氢化反应活性的精确控制。三步氢化的活化能呈阶梯式上升（24.2 kcal/mol、25.2 kcal/mol、30.2 kcal/mol），因此可通过调节氢气压力或反应时间在第二阶段氢化反应后选择性地终止反应进程（图5）。此外，还通过对于第二步氢化决速步的过程分解比较了Ph-BPE和QuinoxP*两种配体催化反应活性的差异，认为羰基从钴中心上解离的难易程度是导致二者催化活性区别的关键因素。

图5. 阳离子型Co(I)/(III)氧化还原催化循环

总之，上海交通大学张万斌教授团队发展了首例钴催化不对称连续氢化反应，为精准合成手性 Z 式烯丙胺化合物提供了一种简便高效的方法。同时，基于氘代实验、控制实验、HRMS表征和DFT计算等机理研究，提出了合理的阳离子型Co(I)/Co(III)氧化还原催化循环，并比较和解释了Ph-BPE-Co和QuinoxP*-Co在反应中的催化活性差异，阐明了精准控制反应活性的关键因素。

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