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【综述】纳米材料重塑肿瘤微环境以增强抗肿瘤放疗效果

时间：2022-12-27 来源： 浏览：

【综述】纳米材料重塑肿瘤微环境以增强抗肿瘤放疗效果

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放疗 (RT) 利用局部电离辐射通过在肿瘤部位产生活性氧 (ROS)，直接诱导癌细胞发生凋亡、自噬、坏死或 DNA损伤，从而来杀死癌细胞。根据辐射源的不同，放疗可分为内部放疗和外部放疗。目前临床上大约 50% 的癌症患者通过放疗进行治愈性或姑息性治疗。与光疗法不同，放疗可以利用高能电离辐射用于治疗浅表或深层肿瘤，克服了传统光疗法中组织穿透深度的限制。随着成像技术的进步，所需的辐射剂量可以精准控制并定位在肿瘤的精确位置，从而最大限度地提高放疗效果并减少对正常器官的辐射损伤。因为治愈性放疗需要极高的放射剂量，放疗给很多病人带来严重的局部或系统性副作用。
放射增敏剂是一种可以在 RT 期间引入以增强电离辐射效果的化学或药物制剂。目前，放射增敏剂可分为以下几类：1）化疗药物类，如：顺铂、5-氟尿嘧啶、紫杉醇等；2) O 2 、NO、 H 2 S等气体分子类；和 3) 高 Z 元素类，如 Au、Ba、Bi、Pt、Hf 和 W等。化疗药物类可以通过将癌细胞的细胞周期阻滞在对辐射最敏感的阶段来增强 RT效果，但通常会对癌症患者造成一些副作用。气体放射增敏剂通过增加 ROS 的产生和/或减少缺氧诱导因子-1α (HIF-1α) 的表达来增强 RT。然而，由于难以控制气体分子的浓度、扩散速率和在肿瘤部位的保留时间，因此很难确保其治疗效果。高 Z 元素与二次光子和电子的相互作用比正常组织更强，其通过增加生物反应并在肿瘤部位沉积更多的辐射能量来增强 RT。除了增强 RT 的局部抗肿瘤作用外，放射增敏剂设计的目标还是为了提高对照射之外远端肿瘤细胞的杀伤力——“远端效应”。理想的放射增敏剂可以通过诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)、增强肿瘤相关抗原 (TAA) 的呈递以及激活细胞毒性 T 淋巴细胞以启动宿主的免疫反应来增强 RT 以产生全身的抗肿瘤作用。
虽然 RT 与化疗放射增敏剂已经被广泛应用于治疗许多不同类型的肿瘤，但它也有很大的局限性。首先最主要的障碍是放疗抗性。以往关于增强放疗的研究主要集中在癌细胞上，而忽视了癌细胞与 肿瘤微环境 （TME）之间复杂的生物相互作用，TME 是指由癌细胞、免疫细胞、成纤维细胞 (CAF)、血管、淋巴管、分泌因子和细胞外基质 (ECM) 等成分所组成的独特微环境。另一个障碍是由单独 RT 所引发的远端效应在临床上极其少见，这可能是由以下因素所引起的。例如，实体瘤周围致密的 ECM 和成纤维细胞形成了免疫细胞进入肿瘤组织的物理屏障，而细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的耗竭也会限制免疫检查点阻断 (ICB) 或其他免疫疗法的疗效。因此，了解并合理的调控 RT 和 TME 之间的相互作用以获得最佳的治疗效果至关重要。第三，同时接受 RT 和 ICB 联合治疗的患者可能会比单独接受其中任何一种疗法的患者出现更严重的副作用。例如，胸部放疗联合 ICB 经常与高发病率的肺炎相关，而腹部放疗联合 ICB 也会增加结肠炎的发病率。
近期，一些具有独特的热力学、光学、磁学、电学和催化特性的多功能纳米材料被不断发展以应对 RT 中的种种挑战。许多放射增敏剂已被设计到纳米平台中，以通过利用增强的渗透和保留效应 (EPR) 和纳米材料的多功能性来增强 RT 的治疗效果。含有高 Z 元素的纳米材料，例如：Au、多金属氧酸盐、金属氧化物（包括 Hf O 2 和 W O 3-x ）和纳米级金属有机框架 (nMOF) 等材料为增强肿瘤部位的辐射能量沉积铺平了道路。Hf O 2 纳米粒子放射增敏剂 (NBTXR3) 在临床上进行了广泛的测试，并于 2019年获得了欧盟市场（CE）的批准用于治疗局部晚期软组织肉瘤。基于纳米级金属有机框架的放射增敏剂也已进入临床试验。除了增强对局部肿瘤的放射治疗效果外，纳米放射增敏剂还被用于增强全身的抗肿瘤免疫反应。它们可以通过缓解肿瘤乏氧、阻断免疫检查点、重新调控肿瘤代谢来调节肿瘤的免疫抑制微环境。因此，理想的纳米放射增敏剂不仅可以实现放射增敏，还可以通过调控TME 内部的生理过程以根除肿瘤，而不会对正常组织造成副作用。因此，它具有重要的基础研究意义和实用价值。

图1. 放疗介导的肿瘤微环境重塑以降低放疗抗性并增强抗肿瘤免疫反应的示意图。
在此，美国 芝加哥大学林文斌 教授课题组在 Advanced Materials 期刊上发表综述文章，全面 概述了用于 RT 增敏和 TME 重塑的纳米放射增敏剂设计的最新进展 。本综述系统介绍并讨论了放疗和放射增敏的原理、放疗抗性和免疫抑制肿瘤微环境的具体机制，以及使用各种多功能的纳米粒子来实现放射增敏或重塑免疫抑制肿瘤微环境以增强放疗疗效的具体方法。作者还介绍了基于多功能纳米放射增敏剂在临床应用与转化中所面临的挑战。这一综述对于纳米材料放射增敏剂的临床转化应该会起到推动作用。

图2. 放疗后抗肿瘤免疫反应的潜在机制。
这一综述文章近期发表在 Advanced Materials 上，文章的第一作者是芝加哥大学 林文斌 教授与 Ralph R. Weichselbaum 教授的联合博士后 甄文瑶 。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Nanoparticle-Mediated Radiotherapy Remodels the Tumor Microenvironment to Enhance Antitumor Efficacy
Wenyao Zhen, Ralph R. Weichselbaum, and Wenbin Lin*
Adv. Mater. , 2022 , DOI: adma.202206370
林文斌教授简介

林文斌教授于 1994 年在美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校化学系获博士学位。1994 至 1997 年在美国西北大学从事博士后研究。1997 年至 2001 年在美国布兰迪斯大学化学系任助理教授。2001 年到 2013 年任职于美国北卡罗来纳大学教堂山分校，并于 2011 年被聘为 Kenan 杰出教授。2013 年起担任美国芝加哥大学化学系 James Franck 教授席位。系中国科学院海外顾问组成员，香港研究资助委员会自然科学部委员(2012-2013 年度兼任主席)， 美国国立卫生研究院 NANO Study Section 常务会员。2011 年入选美国科学促进会会士(AAAS fellow)。
林文斌教授所领导的研究团队是国际上最早进行理性设计合成金属－有机框架材料的团队之一，主要研究领域为功能材料、手性催化、光催化、纳米医学及化学药物设计等。 林文斌教授研究组开发出有高手性选择性的金属有机框架化合物不对称催化剂并最早利用金属有机框化合物发展非线性光学材料及人工光合作用方面的研究。近年来，林文斌教授团队创造性地开发了多种基于金属有机框架纳米粒子的生物可降解性、高药物载量以及分子可调控性的新型纳米抗癌药物并率先报导了局部纳米药物递送用于局部免疫激活与系统性免疫治疗相结合的癌症治疗新思路。为了推动相关产品的临床转化，林文斌教授创立了名为 Coordination Pharmaceuticals 的生物医药公司。目前已有四种药物在进行临床 I 期研究。林文斌教授目前已在包括 Nat. Nanotechnol. Nat. Chem., Nat. Biomed. Eng., Nat. Catal., J. Am. Chem. Soc., Nat. Commun., Chem, Angew. Chem. Int. Ed 等世界顶级杂志上发表400余篇文章（包括105篇 JACS 文章）。林文斌教授的文章被引用近 70000 次 (h-index ≥128)。他担任多本著名杂志的顾问，比如 Chem. Sci., Chem. Mater., ACS Catal, Inorganic Chemistry Frontier s 和 Asian J. Org. Chem. 等，林文斌教授在科研工作中取得的卓越成就，使其于 2009 年入选由发表文章影响因子确定的 1999-2009 年度全球“十大化学家”(“Top ten chemists”，by Thomson Reuters)。
林文斌
http://www.x-mol.com/university/faculty/1445
课题组链接
http://linlab.uchicago.edu/index.html
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