合成部研发流程

路线预研

事项

内容

要求：

提交文件

文献调研

1 、公司内部项目预研文件（胡老师调研部分）

基本要求 ：熟读相关文献资料

①原研文献（包括合成路线、晶型等）

②推荐合成路线文献

③官方文件或资料

2 、自行进行项目补充调研：

① .FDA 、 EMA 、 PMDA 等国注册文件

② . 原料药相关文献的的查阅（公司数据库资源的查询、各国专利的查询）

1 、研读文献，明确合成难点及重点（ 进阶要求 ）

2 、整理项目研究计划书

□ 项目研究计划书（粗稿）

前期准备

3 、前期物料的申报采购

1 、起始原料（ Cas 号、纯度、 ee 值）

2 、常规试剂

3 、特殊仪器和设备

□项目原料需求单

4 、质量标准的了解：

自行查询现行版 CP 、 BP 、 EP 、 JP 、 USP

或 向质量部寻求相关标准文件

熟悉原料药的质量标准，关注理化性质、有关物质（特定杂质和遗传毒性杂质）等（ 进阶要求 ）

5 、路线杂质推导 （ 进阶要求 ）

1 、手性杂质和顺反异构杂质；

2 、起始原料可能引入杂质；

3 、工艺杂质（副产物、氧化酸碱破坏杂质等）

4 、市售杂质 （可以向注册咨询官方杂质和市售杂质） ；

根据推测杂质进行合成路线调研，根据文献制定杂质研究计划书，同时提交原料需求单进行原料采购 ( 进阶要求 )

□杂质研究计划书（粗稿 ）

□杂质原料需求单

路线打通

事项

内容

要求

提交文件

物料的检查与保存

1、  相关物料的签收、核实和保存

1 、查询物料的性质保存相关物料，项目原料、中间体和成品统一保存至同一物品柜中，标签明确；

2 、 起始原料各取 5 ～ 10g 提供给质量部进行相关研究工作 ，同时及时关注起始原料的品质，若纯度或 ee 值不够，需尽早更换供应商，后续原料的采购同样如此，供质量部进行标准的开发；

3 、确认起始原料供应商后，关注起始原料的合成路线， 相关路线文件和前体由市场部联系提供 ，依据前体推导潜在杂质。

□起始原料前体合成路线（备份 ）

□杂质研究计划书（更新）

路线打通阶段

2、  路线打通：

①合成路线的尝试及打通；

② 提供中间体和成品给质量部 ；

③中间体和成品的结构确认

1 、根据 TLC 或 HPLC ，进行各步反应监控及产物判断，遇到难点及时反馈给沟通，开会研讨解决；

2 、 路线合成出的中间体和成品需及时提供给质量部进行方法开发和质量研究 ；

3 、中间体和成品的 HNMR 送检，提交委托送检单和登记表，结果存档保存，提交 结构确认报告（进阶要求）

□实验原始记录

□委托送检单和登记表

□成品及中间体HNMR谱图

□结构确证报告（S3部分）

□项目研究计划书（更新）

日常工作

3 、每日工作：（ 基本要求 ）

①日进展工作报告；

②周汇报及月度工作总结

日常工作汇报要求 工作归纳总结，问题讨论，谱图的整理（进阶要求），考察实验设计能力及总结能力 ， 流水帐形式将会降低考核系数

□日工作进展报告

□周汇报

□月度工作总结

优化准备

4 、优化前期准备

1 、根据路线打通阶段的实验情况，确定项目难易程度，制定相关的项目进度表，结合项目合同日期，确定项目进度表；

2 、拟定项目申报工作安排时间计划表，提交部门审核后，转发至质量部和制剂部参考；

□项目进度表

□申报工作安排时间计划表（粗稿）

□实验室成本核算表（粗稿）

工艺优化

事项

内容

要求

提交文件

杂质部分

1、  杂质的系统研究工作：

①路线杂质谱的研究；

②特定杂质的定向合成或分离；

③代表性杂质的 LCMS 鉴定

1 、 及时关注质量部的影响因素实验和强降解实验情况， 并与各反应阶段中控、中间体和成品的谱图进行杂质对比 （进阶要求） ；

2 、进行各步反应破坏性试验（高温，加大或减少当量比例，延长反应时间等），对比杂质变化情况，特定杂质变大后，进行分离鉴定 （进阶要求） ；

3 、成品中代表性的杂质，选取较大的样品送 LCMS 进行结构鉴定； （进阶要求）

4 、定向合成，根据杂质研究计划书定向合成，要求纯度大于 90% ；

5 、 杂质报告和合成情况注意与质量部人员进行沟通（以当面研讨会的形式）；

□杂质研究计划书（根据杂质合成情况不断更新 ）

□杂质原料需求单（根据杂质情况进行更新 ）

□杂质的结构鉴定谱图

□杂质结构确证报告（S3部分）

工艺参数

2、  工艺参数优化（ 基本要求 ）

①新文献方法的尝试；

②试剂替换和物料配比；

③反应溶剂类型与用量；

④反应温度、时间、压力；

1 、工艺参数优化以杂质的抑制和反应收率为优化目标，工艺优化适合工业化生产的操作，进行平行实验对比或正交试验对比，筛选较优的工艺参数；

2 、做好反应数据统计和整理工作，适时取样获取实验数据，主要是对比杂质情况；

□实验原始记录

后处理

3、  后处理优化：（ 基本要求 ）

①淬灭方式；

②酸碱纯化；

③萃取、洗涤

④结晶溶剂的筛选

⑤过滤或离心

⑥烘干方式

1 、目标：杂质的除去和整体收率为依据；

2 、关注物料守恒，弄清各阶段产品的损失，清晰杂质的除去方法；

3 、关注无机杂质的去除；

4 、后处理操作尽量符合中试放大实际情况；

此阶段以尽快拿到合格产品为目标

晶型研究

4、  晶型的研究：

①原研结晶方式及不同结晶方式的熔点、 X-Ray 对比

②单晶的制备；

③ 优势晶型的影响因素 10 天实验

1 、筛选结晶溶剂，选取代表性的样品，进行熔点对比或 X-Ray 谱图对比，确认优势晶型（若无标准 X-Ray 图谱，可以积累样品，统一进行熔点测量），如有必要进行 TG/DSC 和红外对比；

2 、尝试优势晶型的单晶制备；

3 、 提供优势晶型的样品给质量部进行 10 天影响因素实验， 确认晶型稳定，无转晶现象；

□X-Ray谱图（结晶方式对比）

□X-Ray谱图（影响因素实验）

小试验证

5、  工艺的小试验证：

①小试规模验证各工艺参数；

②多批次重复工艺稳定；

③项目操作规程的初步制订

1 、 确认工艺后，选取中间体和成品的粗品与精品多批次代表样品，提供给质量部，确定工艺杂质谱 ；

2 、小试重复稳定，各步中间体和成品的收率及品质稳定，同时累积数据，进行归纳统计（以 Excul 表格形式）；

3 、根据小试工艺验证的结果，确定好主要工艺参数，草拟操作规程（以 1Kg 计），明确初步各步投料量和收率范围，进行初步的成本核算 （进阶要求） ；

此阶段工艺基本已经确认，可以提供项目操作规程（粗稿）供质量部参考

□操作规程（粗稿）

□成本核算（粗稿）

日常工作

6、  日常工作：（ 基本要求 ）

①原料和试剂的采购（提前 1 ～ 2 星期进行原料的采购，避免到货不及时）

②谱图及时整理归档

③日进展工作报告；

④周汇报及月度工作总结

1 、优化期间需要采购多批次起始原料， 每批次取 5 ～ 10g 提供给质量部进行批间差异研究 ， 提前 1 ～ 2 星期进行原料的采购，避免到货不及时，影响项目进度；

2 、每天及时看谱图，按照日期及时进行谱图的归档；

3 、日常工作汇报集合 工作归纳总结，问题讨论，谱图的整理（进阶要求）

□项目原料需求单

□日工作进展报告

□周汇报

□月度工作总结

放大验证

事项

内容

要求

提交文件

前期准备

1 、前期准备

①原料采购；

②放大验证时间计划

1 、 依据质量全检和制剂处方摸索所需要的量，进行原料采购和仪器采购，原料到位后取 5 ～ 10g 提供给质量部 ；

2 、依据操作规程（粗稿）的内容，制定放大验证时间计划，保证三个批次的验证结果，进行相关准备工作；

□原料采购申请单（放大验证）

放大工作

1、  工艺验证放大（ 基本要求 ）

①实验记录；

②数据统计；

③问题研讨；

1 、放大验证过程中严格进行实验记录（数据翔实，包括洗涤，干燥试剂用量等），采集过程控制参数，包括原料、中间体、中控、粗品、精制品数据，并进行数据的统计，实验谱图打包提交；

2 、做好反应数据统计和整理工作，适时取样获取实验数据，主要是对比杂质情况；

3 、工艺放大验证中若产生异常情况，及时召集相关人员进行问题的分析，商讨问题产生原因及解决思路，及时解决产生的问题。

□实验原始记录（记录翔实，仔细）

后续工作

2、  后续工作：

①关注放大批次的检测工作；

②放大样品的保存；

③放大样品的晶型确认；

④对照品批次的确认和成品的结构确认。

1 、放大批次有关物质合格后进行其他重要质量指标的检测，提供放大样品供质量部进行质量指标复核；

2 、 放大样品基本指标检测合格后，提交至注册部进行归档保存；

3 、三个批次的小试放大样品进行 X-Ray ，确认晶型无误；

4 、选取其中品质较好的批次作为对照品批次，进行成品的结构分析（元素分析、 TG/DSC 、碳谱、氢谱、红外、质谱、 X-Ray 等）

□X-Ray谱图（三批次放大验证和一批次小试验证）

□成品结构确认谱图

□成品结构确证报告

文件工作

3、  文件工作：

①操作规程的完善；

②中试设备清单和原料清单；

③小试成本核算

1 、依据三批次小试放大验证情况，完善操作规程，要求规程操作详细，注意事项囊括工艺要点，收率准确，其他人员可以很好的按照规程重复生产出合格产品；

2 、依据中试生产批量，核算中试所需要的原料数量，同时根据生产规模提交所需生产设备（反应釜、离心机、滴加罐、干燥设备等）；

3 、依据三批次验证数据，完善小试成本核算。

□操作规程（完善版）

□中试设备清单

□中试原料清单

□三批次放大验证数据统计表

□工艺参数设定依据报告

□小试成本核算（完善版）

□标准批次所有HPLC图谱提交

日常工作

日常工作：（ 基本要求 ）

①谱图及时整理归档

②日进展工作报告

③周汇报及月度工作总结

1 、每天及时看谱图，按照日期及时进行谱图的归档；

2 、日常工作汇报集合 工作归纳总结，问题讨论，谱图的整理（进阶要求）

□日工作进展报告

□周汇报

□月度工作总结

中试准备及工艺交接

事项

内容

要求

提交文件

前期准备

1、  前期准备：

①中试文件（工程检查、注意事项、生产耗时、工艺流程图、中试放大培训）

②协助质量部完成质量规程的制定

1 、中试相关文件的准备，工程检查、注意事项和生产耗时需要仔细编写，做到让交接方清晰认识工艺要点；

2 、 协助质量部完善中试质量规程的制定

□工程检查

□注意事项

□ 生产耗时

□ 中试放大培训

□ 工艺流程图

工艺交接

2、  工艺交接：

①实验交接与工艺指导；

②生产设备和车间考察；

③工艺技术探讨；

1 、与交接技术人员进行交接实验，最好平行进行 2 个批次实验，交接技术员独立进行一个批次，以便交接方更好的理解工艺难点，对整个工艺有大概的认识；

2 、交接过程中依据设备清单进行车间考察，依据实际情况，提出改造或增加设备的要求（以正式文件的方式），为下一步中试放大做准备；

3 、工艺交接过程中与交接人员讲解工艺细节与注意事项，解答交接人员的疑问。

□交接批次谱图（打包提交）

后续工作

3、  后续工作：

①交接批次的检测工作；

②与对方技术人员保持联系，关注设备和原料准备情况；

1 、工艺交接完成以有关物质合格为节点，带回部分产品 ( 和质量部协商全检量 ) ；

2 、 及时联系，关注设备和原料准备情况，提前做好中试准备工作；

日常工作

日常工作：（ 基本要求 ）

①日进展工作报告

③周汇报及月度工作总结

中试日常工作汇报要求详细记录实验现象和问题，关注实验细节，同时每日谱图打包提交。

□日工作进展报告

□周汇报

□月度工作总结

过渡批次及中试批次

事项

内容

要求

提交文件

前期准备

1、  前期准备：

①关注合作方中试准备情况：文件准备、原料准备、设备准备

②分析设备的提前调度

③中试操作人员是否到位

1 、到达合作方公司后，关注对方中试准备；

原料准备：原料是否全检完毕（检验记录），是否领到仓库保存（领用记录）；

文件准备：批生产记录、清洁记录；

设备准备：生产设备是否准备完毕，清洁已经完成

2 、分析设备需要提前提醒准备（取样时间点等提前告知）；

3 、操作人员是否足够，提前进行项目要点的培训；

4 、 中试生产计划协商安排（结合客户方的生产情况，按照操作规程实际耗时来排），同时依照操作规程拟定中试生产跟踪表，与批生产记录同时记录生产基本概况。

□ 中试生产跟踪表

□ 中试生产计划

中试放大

2、  工艺交接：

①生产时间安排；

②投料工作的监督；

③关键工艺点的控制；

④过程控制的把握；

⑤后处理的全面监控；

⑥产品的离心

1 、合理安排好中试现场时间，如有夜班可以分成两班进行协调监控；

2 、现场监督，投料的准确性，关键工艺参数的监控；

3 、后处理过程需要严格控制，多点取样检测，统计数据，防止异常情况发生，留有数据分析；

4 、各步反应母液在确认收率和品质无误前，保存待用，确认无误后方可废弃；

□中试谱图（打包提交）

问题解决

3、  问题解决：

①异常情况及时反馈；

②暂停下步投料，小试摸索解决方案；

③讨论形式提出应对方案；

④报告书形式对问题进行总结。

1 、工艺出现异常情况，暂停后续操作，及时反馈给部门，同时整理相关数据；

2 、 研讨问题，提出相应实验方案；

3 、以报告形式正式与合作公司交流问题。

□中试异常研讨报告

后续工作

4、  后续工作：

①中试样品的带回检测；

②中试报告；

③中试批次数据统计

1 、所有批次有关物质合格后，协商回司时间和带回样品总量；

2 、进行中试相关数据总结，提交总结报告和数据统计。

3 、依据中试批量和收量完成中试成本核算。

□中试总结报告

□中试批次数据统计表（收量、纯度、杂质谱）

□中试谱图（打包提交）

□中试批次成本核算表

日常工作

日常工作：（ 基本要求 ）

①日进展工作报告

③周汇报及月度工作总结

中试日常工作汇报要求详细记录实验现象和问题，关注实验细节， 提交每日中试跟踪表和 每 日谱图（打包提交）。

□日工作进展报告

□周汇报

□月度工作总结

□ 每日中试跟踪表

□ 每 日谱图（打包提交）

申报工作

事项

内容

要求

提交文件

前期准备

1、  准备工作：

①与合作方协调中试中试数据的整理和批生产记录的完善；

②工艺验证方案和工艺验证报告

③ S2 和 S3 框架的编写

1 、协助合作公司完善中试相关文件，合理安排相关实验数据；

2 、协助合作公司编写 工艺验证方案和工艺验证报告

3 、 S2 和 S3 框架的编写，提前准备编写，构建好框架，提交专家团初步审核。

□ 工艺验证方案

□ 工艺验证报告

□ S2 申报资料（粗稿）

□ S3 申报资料（粗稿）

实验补充

2、  实验补充：

①实验谱图的补充；

②实验记录的补充；

③ S2 和 S3 的完善；

1 、根据申报计划实验表安排实验补充，同时注意进样时间和实验取样时间不冲突；

2 、原始记录的编写，注意合理性和真实性，投料量和出料量，各步操作的时间是否合理，现象是否真实，提交至部门初审。

3 、依据实验补充情况不断完善 S2 和 S3 申报资料，完善后提交部门初审，再由专家团审核。

□原始记录（粗稿）

□实验谱图（粗稿）

完善工作

3、  申报资料的完善：

① S2 和 S3 的终稿；

②实验谱图和实验记录的复核；

1 、根据专家团队反馈意见完善申报资料；

2 、 实验谱图和实验记录的反复复核，最终无误后准备迎接核查。

□ S2 申报资料（终稿）

□ S3 申报资料（终稿）

□原始记录（审核版）

□实验谱图（审核版）