重磅Nature：脑洞全开！双原子催化“联姻”交叉偶联~

单原子催化剂 (SACs) 具有明确的活性位点，使其 在有机合成中具有潜在的应用价值。

然而，由于空间环境和电子量子态的限制，这些稳定在固体载体上的单核金属物种的结构，可能不是催化复杂分子转化的最佳选择。

在此，来自新加坡科学、技术和研究局的 Shibo Xi 、瑞士苏黎世联邦理工大学的 Javier Pérez-Ramírez 、清华大学的 李隽 以及新加坡国立大学的 Ming Joo Koh & 朱烨 & 吕炯 等研究者报道了一类 非均相双原子催化剂 (GACs)，它们以 特定的配位 和 空间接近 对 单原子位点进行配对 。 相关论文以题为 “ Geminal-atom catalysis for cross-coupling ” 于2023年09月20日发表在 Nature 上。

过渡金属催化的交叉偶联反应，是发展有机合成分子复杂性的关键，通常利用均相有机金属配合物。尽管均相催化剂具有无与伦比的合成能力，但使用均相催化剂引起的问题包括其潜在的高生产成本，产品分离和净化方面的挑战对环境的影响，以及催化剂的回收。

多相催化工艺的发展对大规模生产具有很大的吸引力，有利于催化剂的分离、回收和再利用，提高对连续流合成的适应性。这些潜在的优势引起了固定化有机金属配合物和纳米结构金属催化剂的广泛研究。虽然有些已经成功地在工业上实现，但它们在交叉偶联反应中的适用性仍然有限，主要是由于活性位点结构控制不佳或与支撑体的相互作用弱。

异相 SACs 集成了定义明确的单核金属位点，因其克服先前开发的催化固体的缺点的潜力而引起了人们的兴趣。载体设计必须确保金属中心的稳定性，同时允许结构的灵活性，以完成催化循环和实现类似酶的特定活性。然而，防止金属脱离或聚集所需的金属中心和载体之间的化学键通常会导致有限的空间环境 ( 例如，高配位数 ) ，限制其同时激活复杂或多个底物的能力。

这些看似矛盾的要求引发了关于单核金属位点是否为复杂分子转化提供最佳结构的争论。一些研究人员假设，定制的多核位点可能更有效，但其他低核催化剂的受控合成路线仍然有限。另一种方法是通过控制金属中心的空间接近度来利用 sac 中金属中心之间的合作。

在此，研究者开发了一类 新的非均相 GACs ，由 对低价金属中心组成 ，具有 规则的基态分离 和 适当的配位动力学 以 实现位点协同性 。这一概念在铜原子锚定在纳米晶体 PCN 载体上得到了验证，它定义了金属位点的接近度约为 4 Å ，并在反应过程中实现了它们的自适应配位。

对叠氮化物 - 炔环加成、碳 - 碳和碳杂原子键形成等多种交叉偶联反应的催化评价表明，与基于氮掺杂碳主体的金属密度相似的传统 SACs 相比， GACs 具有优越的性能。结果表明， GACs 克服了铜催化交叉偶联反应中缓慢的氧化加成，尽管铜的成本和环境足迹较低，但与钯催化剂相比，传统上限制了其应用范围。

详细的结构和机理分析证实了金属中心在偕位点的协同性，通过动态桥耦合机制实现了底物的有效活化。在生物相关药物的生产和转化为连续流方面的进一步证明了 GACs 的广泛合成能力。通过事前生命周期评估 (LCA) 对当前 GACs 路线的环境效益进行量化，与传统的均相合成方法进行比较，突出了四个既定指标的足迹减少。

图1.  Cu _g /PCN 的合成与表征

研究者利用 PCN 中 N-H 官能团作为金属配位位的丰富和周期性存在，设计了一种逐步离子交换和配体去除策略来合成低配位双金属原子 ( 图 1a) 。引入时， Cu 单原子取代了 H 原子， PCN 的 N-H 基团相关振动带强度几乎完全降低 ( 图 1b) 证实了这一点，并被相反的 N 原子进一步稳定。

环形暗场扫描透射电子显微镜 ; 在超高密度 Cu _g /PCN (18.3 wt% Cu) 上获得的图 1c 显示了高浓度的金属原子，它们倾向于形成规则间隔的对 ( 称为双态 Cu) ，平均 Cu-Cu 距离约为 0.4 nm 。

图 2. Cu _g /PCn- 催化交叉偶联的底物范围

为了评估 Cu _g /PCN 催化剂的反应范围，在无配体条件下研究了具有不同电子和 / 或空间属性的各种 ( 杂 ) 芳基卤化物。结果表明， Cu _g /PCN 是一种高效的非均相催化剂，可用于一般交叉偶联反应，将不同的反应物以高选择性和高收率转化为目标分子 ( 图 2) 。芳基和杂芳基碘化物和溴化物是极好的偶联伙伴，可提供广泛的产品，收率从高到极高 (1-82) 。

图 3.  提出 Cu _g /PCN 催化 C-O 偶联的机理

为了证实 GACs 中独特的位点协同性，制备了一系列 Cu SACs (Cu ₁ /PCN) ，其 Cu 含量在 0.2~18.3 wt% 之间，其中单体 Cu(I) 与双位 Cu(I) 的比例随着样品中 Cu 含量的增加而降低。对可能机制的综合理论计算强烈支持直接耦合途径的偏好，其中动态形成的 Cu ₂ 二聚体具有直接 Cu-Cu 键，通过氧化加成和随后的消除，促进 C-O 键的形成，从而产生 C ₆ H ₅ OCH ₃ ( 图 3) 。

独特的庚烷链结构允许双态 Cu( 命名为 Cu _A 和 Cu _B ) 在吸附反应物时自适应迁移 ( 图 3a) 。使两个反应物 (*C ₆ H ₅ 和 *OCH ₃ ) 足够接近，从而直接形成交叉键。产物解吸后，系统自然恢复到原始静态状态， Cu(I) … Cu(I) 位点未成键 ( 图 3c) 。

事实上，化学键分析表明，当直接的 4s-4s σ 键形成时，双 Cu(II) 之间的 4s-4s 轨道相互作用将导致系统经历从 Cu ^II ( d ⁹ _s ⁰ ) … Cu ^II ( d ⁹ s ⁰ ) 三重态到 Cu ^II ( d ⁸ s ¹ ) -Cu ^II ( d ⁸ s ¹ ) 单重态的势能表面交叉 ( 图 3b) 。此外， DFT 计算表明，在单个铜上同时氧化添加两种反应物的替代途径具有更高的能量势垒 (>2.45 eV) ，从而排除了在孤立的单原子铜上发生交叉偶联反应的可能性。

图 4.  双原子催化在有机合成中的优势

通过对各种合成场景中的催化剂进行评估，进一步展示了 Cu _g /PCN 的多功能性 ( 图 4) 。在咪唑的 N- 芳基化反应中 ( 97 , 71 , 72 ) ，与基准的均相 1,10- 菲罗啉连接铜催化剂相比， Cu _g /PCN 表现出更强的区域选择性，这表明 GACs 在促进天然产物和药物中常见的多功能杂环的形成方面具有显著优势 ( 图 4a) 。

令人鼓舞的是， Cu _g /PCN 在 C-N 偶联反应中的性能没有受到外源三联吡啶等外物的影响 ( 图 4b) ，突出了催化剂对多配位实体的耐受性。此外， Cu _g /PCN 催化剂解决了报道的合成路线的实际缺点，以合成具有挑战性的药物。

例如，一种更容易获得的溴化底物被成功地用于 C-N 偶联 ( 以前是碘化底物， 3 当量铜粉，产率 53%) ，提高了度他雄胺的整体合成 ( 98 ) ，一种主要用于治疗前列腺疾病的合成 4- 氮杂星衍生物 ( 图 4c) 。

同样，使用溴化底物设计了一种更有效和更具成本效益的 Ullmann 偶联 ( 本研究使用 1.4 mol% Cu 催化剂，产率 65%) ，作为先前报道的涉及更昂贵的硼酸 (2 等量 Cu 配合物，产率 38%) 的 Chan-Lam 偶联的替代方案，用于合成黄嘌呤衍生物的前体 ( 99 ) ，黄嘌呤衍生物被用作激酶抑制剂 ( 图 4d) 。通过使用催化量的可回收 Cu _g /PCN ，可以避免化学计量量的铜废物，否则将导致产品污染和其他环境问题。

综上所述，研究者量化了双原子催化路线与通过 LCA 进行的传统均相合成的环境效益。该分析对所有反应组分的影响进行了详细的评估，揭示了非均相催化剂的环境足迹大大减少，并突出了配体在均相体系中的主要贡献 ( 图 4) 。此外，对 LCA 结果的敏感性分析表明，由于催化剂和溶剂在非均相体系中对总影响的贡献已经很低，很难找到具有更好环境性能的均相对应物。

Hai, X., Zheng, Y., Yu, Q. et al. Geminal-atom catalysis for cross-coupling.  Nature  (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06529-z

原文链接： https://www.nature.com/articles/s41586-023-06529-z

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