探析！药物化学研究中最常用的化学反应！

阿斯利康（美国）和阿斯利康（瑞典）的创新药物研究及早期开发部门（IMED）的Dean G. Brown和Jonas Bostrom进行了药物化学研究中合成方法的比较分析。 研究发现，现代药物化学（2014年）和三十年前（1984年）所应用的化学反应相比，现在应用最频繁的化学反应中没有一个是在过去二十年间发现的，仅有两个反应是在八十年代和九十年代发现的（Suzuki–Miyaura反应和Buchwald–Hartwig反应）。这表明新的合成反应对药物发现有较大的影响，其中应用最频繁的反应是酰胺键的形成、Suzuki–Miyaura偶联反应和SNAr反应，这主要取决于试剂的购买、高化学选择性等原因，这些应用的结果会导致某些类型的结构分子过多。

考察某反应在一系列文章中出现的频率，分析比较2014年和1984年的文献数据，结果显示了两个时期排在前20位的反应类型（图1）。2014年反应频率最高的前五位依次是：(a) 酰胺的形成，(b) SNAr反应，(c)Boc保护/去保护，(d) 酯水解反应，(e) Suzuki–Miyaura偶联反应。这些反应的发生频率和Roughley-Jordan文章里描述的是一致的。2014年文献中很多反应方案仅有较小的变化（如，酰胺缩合剂不同，保护/去保护的顺序不同等），综合考虑合成过程的差异性，则酰胺键的形成在2014年大多数文献（约50%）中至少出现一次。酰胺键的形成主要用于两大类，多肽合成（7.2%）和所有其他酰胺键偶联（50%，见图1）。如果结合这两大类，则酰胺键偶联反应在60%的2014年文献中至少出现一次。催化交叉偶联反应在药物化学中应用越来越广，其中最大类别是用钯催化的Suzuki–Miyaura偶联反应。最早的Suzuki文章发表在1981年，然而直到1984年才引起关注。

图1.反应发生率. 至少在一篇文献中出现的比例（n=125，蓝色代表2014年J.Med.Chem.的数据，红色代表1984年J.Med.Chem.的数据）。箭头（和年）表示这个技术在原文献中第一次引用.

表1. 1984年位于前20位的三个反应，而在2014年排在20位之外

*该频率是指在1984年和2014年文献中至少出现一次的比例（每个时期考察了125篇代表性文献）

考察最后一步反应或称为“产物步骤”所应用的反应，2014年和1984年产物步骤的反应发生率见图2。现在应用而过去没有的一些新合成方法（如，Suzuki–Miyaura反应和Buchwald–Hartwig反应）在前面已经讨论过了。一个有趣的不同点是苯酚烷基化作为最后一步产物反应在1984年应用较少（0.1%），而在2014年有较大的增长（6%）。也有一些产物反应类型在1984年进入前20位，2014年则排出前20之外，如苯酚去甲基化反应和芳环的卤化反应，在1984年分别是7.8%和3.5%，而在2014年则都为0%。苯酚去甲基化反应在1984年较常见，一个可能的解释是因为在那个时代较多的靶标偏爱苯酚结构（如，雌激素受体），因而苯酚会被选为终产物的一个官能团，而在2014年它则被认为是一个潜在的代谢原因，会引起葡萄糖苷化或形成活性代谢产物。

图2.　产物反应（或最后一步反应）的发生率. 至少在一篇文献中出现，代表性数据来自1984年(n=114) 和2014年(n=118) J.Med.Chem.的数据.

通过比较反应发生率（图1）和产物步骤反应发生率（图2），一些在产物步骤中不常被应用的反应要特别说明一下（表2）。现在一些反应在产物步骤中不常用的原因很明显，如，卤化反应会常常导致不期望的化学选择性，终产物卤化会产生一些多样性。在产物步骤中没有Grignard反应多少有些奇怪，尽管这个反应可以产生酮、醇、胺和其他不能由Suzuki–Miyaura反应得到的官能团。Grignard试剂虽然能购买但使用起来也不方便，因为它会带来后处理以及和质子溶剂交叉反应等问题，因此这些试剂在使用时常常要对一些基团进行保护。Wittig反应在终产物步骤中不被应用，是由于Wittig反应的终产物是烯烃，而烯烃作为官能团常被认为是非“药物友好”的，如，被怀疑会通过生物转化形成活性代谢物或具有光不稳定性。

表2.　反应中常用但在产物步骤中不常用的反应

参考文献

Dean G. Brown and Jonas Boström, J. Med.Chem., 2016, 59, 4443-4458.