药物分析方法开发中对有关物质误判杂质峰的技术探讨
药物分析方法开发中对有关物质误判杂质峰的技术探讨
PREP_2019
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来源：北京药研汇
目的
探讨高效液相色谱法检查有关物质时容易被误认为是杂质的峰。方法 结合日常检验工作和相关文献,对易被误认为是杂质峰的进行了研究总结。结果 易被误认为是杂质峰的峰包括溶剂峰、有机酸盐峰、无机酸盐峰和辅料峰,并对这些峰的形成原因进行简单分析。结论 分析工作者在药物的有关物质高效液相色谱法的方法开发和检查,应对检验过程中出现的杂质峰予以重视,以免出现误判。
根据药品注册的国际技术要求中杂质的含义，杂质分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。有关物质是杂质的一种，主要是指有机杂质，它可能是原料药合成过程中带入的原料药前体、中间体、试剂、分解物、副产物、聚合体、异构体以及不同晶型、旋光异构的物质，也可能是制剂过程或是在贮藏、运输、使用过程中产生的降解物。
有关物质的检查方法很多，主要有薄层色谱法、高效液相色谱法（HPLC法）、气相色谱法和紫外分光光度法等。其中，HPLC法由于分离效果好、专属性强、灵敏度高，在有关物质检查中最为常用。在采用HPLC法对药物进行有关物质分析时，一般要求考察最大杂质峰面积或各杂质峰面积的和，将其与对照溶液的主峰面积（主成分自身对照品法）或总峰面积（面积归一化法）比较，规定应不超过某一特定的数值。但在实际检验过程中，排除配样引进或者是柱子没冲干净这些因素外，色谱图上仍然会出现保留时间较弱的峰，易被误认为是杂质峰，从而造成结果的误判。笔者结合日常检验工作和相关文献，选取了几个具有代表性的品种，将这些易被误认为是杂质峰的峰归纳为溶剂峰、有机酸盐峰、无机酸盐峰和辅料峰，并对这些峰的形成原因进行分析，以期对药物的有关物质HPLC方法的研究和常规检查提供参考。
1.溶剂峰
在HPLC法中，由于溶解对照品或供试品的溶剂和流动相在某一波长的吸光值不一样，因此产生了吸光值的变化，表现为出现溶剂峰。溶剂峰可能是正常形状的峰，也可能是倒峰，还有可能是一组奇形怪状的峰。减小该类溶剂峰最有效的方法是使用流动相作为溶剂溶解样品，这样既可以避免样品溶剂和流动相之间任何强度或黏度的不匹配，也可以减少样品分析时基线的漂移。
此外，值得注意的是，在进行有关物质分析时，要等基线平稳后，再进空白溶剂。一般进样2次，计算供试品溶液的杂质峰时，溶剂峰位置的峰是不参与计算的。
2.有机酸盐峰
《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2 0 1 5年版（二部）采用H P L C法对苯磺酸氨氯地平的有关物质进行控制。以甲醇-乙腈-0.7%三乙胺溶液（取三乙胺7.0 mL，加水至1000 mL，用磷酸调节pH值至3.0±0.1）（35:15:50）为流动相，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，检测波长为237 nm。标准规定：氨氯地平杂质I峰的峰面积乘以2与其他各杂质峰面积的和应不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（1.5%）。实际检测时，氨氯地平的出峰时间为17.5 min，但是在溶剂峰出峰的位置有响应较高的峰（保留时间3.0 min），色谱图见图 1。若将该峰判定为杂质峰，则会出现有关物质超标的情况。将苯磺酸配制成一定浓度进样后最终确定该峰为苯环酸的峰。也有研究采用液相色谱-四级杆飞行时间质谱联用对苯磺酸的出峰予以确证。苯磺酸为一元有机酸，其pKa为0.7，在通常的流动相pH范围内，苯磺酸氨氯地平主要解离为氨氯地平阳离子（被质子化）和苯磺酸阴离子（C6H5SO3-），因此，苯磺酸氨氯地平会出现两个峰，一个是苯磺酸（保留时间较短），一个是氨氯地平。
同时，研究表明，采用反相HPLC法同时测定复方感冒药中的多种成分时，对马来酸氯苯那敏色谱峰的识别易出现判断错误，将马来酸的峰误认为是马来酸氯苯那敏。马来酸为二元有机酸，其pKa分别为2.00和6.26，在通常的流动相pH范围内，马来酸氯苯那敏主要解离为氯苯那敏阳离子（被质子化）和马来酸阴离子（HOOCCH=CHCOO-），因此，马来酸氯苯那敏也会出现两个峰。
在色谱系统开发过程中，一般会调节流动相pH，与目标化合物pKa相差2个单位以上，使药物全部解离或结合，这样才能准确定量。对于带有机酸根的化合物的液相检测，比如马来酸氯苯那敏、富马酸喹硫平、苯磺酸氨氯地平，在选择的流动相pH条件下，若目标化合物以离子型存在，则马来酸、苯磺酸和富马酸等有机酸也会以盐的形式存在，这些有机酸因含有共轭结构均有紫外吸收，从而在液相条件下也会出现一个色谱峰。因此，做此类物质的有关物质和含量测定时就应注意，不应将有机酸的峰误认为是杂质峰，或者是将有机酸的峰误认为是目标化合物的峰，造成结果的误判。
3.无机酸盐峰
《中国药品标准》采用HPLC法检测盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的有关物质。以硫酸铜D-苯丙氨酸溶液（取D-苯丙氨酸1.32 g与硫酸铜1 g，加水1000 mL溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3.5）-甲醇（82:18）为流动相，检测波长为293 nm。标准规定，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。实际分析时，在3.3 min出现一个很大的峰，色谱图见图 2。经过分析，认为与盐酸稀释后进样的峰位相同，因而在计算有关物质时不应将该峰误认为是杂质峰。
笔者在参与针对新版药典用的氢溴酸右美沙芬化学对照品的标化工作中，参照《中国药典》 中氢溴酸右美沙芬胶囊含量测定的方法，对氢溴酸右美沙芬进行有关物质检查，流动相为乙腈－磷酸盐缓冲液（取磷酸和三乙胺各5 mL，加水至1000 mL）（28:72），检测波长220 nm，实际检测时发现在2.5 min出了一个很大的色谱峰。为了验证该峰，用溴水稀释后直接进样分析，结果在同样位置出峰。见图 3。因此，在结果判定时，应注意不要误将该峰归纳入杂质峰。
类似于含有有机酸的药物，含有无机酸的药物在通常的流动相pH条件下也均会发生解离，以盐形式存在的化合物进入液相系统后会以游离碱的形式存在，盐酸和氢溴酸是强酸，也在流动相里解离形成氯离子和溴离子。肖欣等在对不同水中氯离子含量的比对分析中，用1 cm的石英比色皿，取一定浓度的氯化钠标准溶液作为待测液，采用紫外-可见分光光度计，扫描范围280~350 nm，确定了氯离子在波长为308.7 nm左右处有最大吸收。吕伟等研究也验证了溴离子在200~220 nm波长范围内有较强的紫外吸收。分析原因，可能是氯离子和溴离子有8电子的稳定结构而导致紫外吸收，具体原因还有待进一步分析。
4.辅料峰
药用辅料是指在药品制剂中经过合理的安全评价的不包括有效成分或前体的组分。例如，在配制注射剂时，可以根据药物的性质加入适宜的辅料，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、组溶剂、抑菌剂和抗氧剂等，注射剂中所用到的辅料应在标签及说明书中说明。对于在HPLC法中会出峰的辅料，在对药物进行有关物质检测时，应扣除辅料峰的影响。
《中国药典》收载了利巴韦林原料及利巴韦林注射液，标准规定利巴韦林原料及其注射液中单个杂质的峰面积应不得大于对照溶液主峰面积的0.25倍（0.25%），各杂质峰面积的和应不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。研究发现，采用《中国药典》的方法检查利巴韦林注射液的有关物质时，对于加有氯化钠的利巴韦林注射液而言，氯化钠会在利巴韦林的杂质峰处同样出现吸收峰。文献报道，氯离子在200~220 nm范围内有较弱的紫外吸收，而且氯离子在磺酸型阳离子交换柱上存在离子排斥，故氯化钠在色谱柱上基本不保留，对有关物质检查干扰很大，故在有关物质检测时应排除氯化钠峰的影响，或者建议企业在利巴韦林注射液的处方中标注氯化钠的量或不加氯化钠以利于检测。
同时，在对硝酸甘油片有关物质研究中，建立了液质联用法确证了色谱图中保留时间2.8 min前的色谱峰为聚维酮K29/32的辅料峰，解决了硝酸甘油片质量标准中有关物质辅料峰的判定和扣除问题。在扣除辅料峰后，3批硝酸甘油片样品的有关物质结果均符合规定，为《中国药典》中硝酸甘油片质量标准修订提供了参考。
此外，《中国药典》收载的阿奇霉素分散片的有关物质检验明确规定了计算时予以扣除相对保留时间0.12之前的色谱峰为辅料峰，必要时应取辅料进行对照。研究表明，罗红霉素分散片中的辅料糖精钠的保留时间受仪器、色谱柱、流动相配比影响不大，在一定的流速范围内只根据保留时间就能很好地对其进行定性，在做有关物质检查时可以直接将其扣除。
国家药典委员会药典业化函8号文对杂质峰的问题作了如下规定：“杂质峰不包括溶剂峰和确认的辅料峰，药品说明书应列出制剂中所用辅料名称”。按照理解，已被确认的辅料峰在有关物质判定时不被认为是杂质峰，可以将其扣除。但将其扣除前必须对其进行研究，以确认其确实为某种辅料峰，而非辅料中的杂质峰，如无法确认是何种辅料则无法扣除。笔者建议，在制剂的有关物质方法开发中，也可以避开辅料存在的吸收波长，同时选取主成分和各杂质的特征波长，使辅料无吸收或有较低吸收，以消除或降低辅料峰的干扰；或者更改提取溶剂，利用药用辅料和主药的溶解性差异，在充分了解辅料和主药理化性质的情况下更换提取溶剂，将辅料峰降至最低干扰，以便可以忽略不计。
5.结语
药物中有关物质的研究是药物研发和质量控制的一个重要方面，贯穿于药品研究、生产和储存的整个过程。这就要求分析工作者对检验过程中出现的杂质峰予以重视，以免出现错误的结果。只有这样，才能真正使HPLC法测定有关物质的检验数据准确、可靠。
时间：02 月24日-26日
地点：上海
课程概述
质量研究是质量标准制订的基础，质量标准是质量保证体系的重要组成部分，对保证新原料药及制剂放行时和货架寿命期间的质量起到重要作用。质量标准中关键项目指标的识别与限度确定，脱离不开分析方法，分析方法的建立、验证、转移或确认又是通过对分析数据评价来实现的，药品检验及其结果判定更要以分析数据为依据，为帮助企科学地运用统计学知识分析评估、解释和处理所获得的分析数据，我们定于 2023 年 02 月 24 日 -26 日 在 上海 举办 “ 2023 基于中美药典与 ICH 指导原则的分析方法开发项目管理、验证及分析评价中统计学工具应用培训班 ”
课程时间安排
02月25日
9:00-12:00
基于 ICHQ14 及 USP1220 分析方法生命周期的分析方法项目管理与关键技术
1. 药物分析人员的日常培训与实验室有序高效管理
（法规、记录、培训、 COA 报告）
2. 基于 QbD 理念开展关键质量指标的把控实例分析
（晶型、残留溶剂、有关物质、基因毒性杂质、 pKa/logP 、纯度标化）
3. 以样品物料平衡为主线的集约化分析项目管理
主讲人：陈老师 中国科学院上海药物研究所研究员 一直在做创新药物和仿制药物的质量研究与标准制订。经历过十几个创新药研发到获批的过程，她已经形成独特的思考方式、项目把控模式。考虑科研以外的管理、人员培训、实验室项目监控等并把法规参透，于是陈博士可以把分析做成一个药品研发整个链条中的一个强势学科去推动整个新药项目的开展。
02月25日
13:30-16:30
基于中美欧最新版药典与 ICHQ14 指导原则的分析方法开发与建立
1 ）方法建立前的准备和文献查询；
2 ）不同来源分析方法的比较研究（主要针对杂质检测）；
3 ）如何验证所建立的分析方法适用于自研产品（系统适用性研究）；
4 ）建立质量标准时，哪些杂质应采用准确法检测、哪些杂质可采用限度法检测。
5 ）分析方法的稳健性和操作设计空间研究（杂质会漏检吗？）；
6 ）方法的变更管理内容研究（变更时“做减法”很难获得批准）；
主讲人：谢老师 上海市食品药品检验所 曾发表多篇溶出度和有关物质研究的文章，引起业内瞩目。
02月26日
9:00-12:00 13:30-16:30
一、方法验证基本要求
1 分析方法验证适用范围 2. 分析方法的生命周期管理
3 可报告范围确定 4 稳定性指示方法
5 多变量分析方法
二、分析方法验证的主要内容及关键要点
1 专属性评估，多种方法验证方法的专属性
2 准确度实验设计原则和可接受标准
3 精密度实验设计原则和可接受标准
4 工作范围确定
4.1 校准模型建立 线性或非线性和范围设计的基本原则
4.2 低范围限的验证，检测限和定量限的评估
5 方法耐用性的设计和评价
6 系统适用性试验的选择
三、分析方法评价和使用中的统计学工具
1 、测量不确定度及其应用
2 、异常值的检验与剔除（ USP<1010> ）
3 、精密度和准确度评价（ USP<1210> ）
3.1 准确度和精密度分别验证
3.2 准确度和精密度综合验证
4 、检测限和定量限的评估（ USP<1210> ）
主讲人： 王老师 药典委员会委员、原省药检验院副院长、主任药师 中国药科大学兼职教授，博士生导师，国家药典委员会理化专业委员会委员，还是多家药学杂志的编委。2011年获中国药学发展奖奖励工作委员会和长江药学发展基金会颁发的"2011年度中国药学发展奖-食品药品质量检测技术奖的突出成就奖"。已在国内外相关杂志发表论文160余篇，主编出版《药品检验》等专著多部，参与《中国药品检验操作规程》等和多部专著的编写，是《中国药典分析检测技术指南》副主编，还参与中国药典二部部分品种和四部的部分通则的英文版编审工作。
会务费
会务费 : 2500 元 / 人 （会务费包括：发票、培训、答疑、资料等） （参加朋友圈积攒活动最高可优惠 5 00元/人）
培训报名联系人 ： 王老师
微信/手机：15506140531
增值服务
报名参加此培训课程单位可免费观看以下 回放视频（任选其一）！
课程一： M4注册申报资料合规撰写培训班（共计6课时）
一、 M4模块1行政文件和药品信息要求和考量
1.行政资料有哪些关键信息，如何撰写及准备行政资料
2.药品信息相关材料的撰写
二、 M4 CTD申报资料的整理策略、关注点和痛点
1.各项资料的法规及审查要点有哪些
2.申报资料撰写的思维与逻辑，撰写合规的申报资料
3.资料内容放置以及常见发补问题介绍
三、 M4（Q）对药学资料要求的考量
1.系统地深入剖析各资料之间的逻辑关系
2.基于产品特点准确识别处方工艺研究存在风险，写好申报资料
3.如何科学、严谨的进行药学质量研究并逻辑清晰的整理出申报资料
主讲人：周立春 原北京市药品检验所抗生素室主任、生化实验室主任及所长助理/药典委员会委员、国家食品药品监督管理局审评专家库专家
在药品检验一线工作 30余年，曾作为国家及北京市审评专家参加药品注册核查无数。第九、十及第十一届药典委员会委员、国家局CDE仿制药立卷审查组成员，北京市上市后药品安全性监测与再评价专家库专家，国家食品药品监督管理局等多个机构审评专家库专家。
课程二： 中国药典格式质量标准撰写实操及案例分析培训班（共计 6课时）
一、中国药典格式质量标准撰写参考的法规依据
二、如何正确理解和使用凡例
1.凡例的地位和作用
2.详细解读凡例十二部分39条重点内容
三、药典格式质量标准完整性、科学性及规范性
四、中国药典格式的质量标准的主要内容
1.体例格式要求（编排顺序、段落、字体、行间距等方面的要求）
2.符合“凡例”规定的文字术语、计量单位和数字符号
3.检测方法叙述注意事项举例说明及与试验方案在行文表述上的区别
五、中国药典格式质量标准撰写要求详解
1.药品名称、结构式、分子式与分子量的格式要求
2.化学命名的要求与常见错误
3.含量（或效价）的限度规定规范书写要求
4.如何撰写药品的性状要求，包括外观、臭、味以及物理常数等；
5.色谱法、光谱法等鉴别试验撰写的要点分析
6.有关物质与残留溶剂检测项溶液制备、色谱条件、系统适用性要求、测定法、限度撰写要求与常见错误分析；不同计算方法的表述差异对比
7.AAS法检测元素杂质检测项撰写要求
8.溶出度、含量均匀度项下检测方法与含量测定一致或不一致的撰写对比分析
9.容量法、色谱法、效价等不同检测技术的含量测定撰写对比分析
10.纯度测定与纯度项规范撰写要求
11.类别、规格、贮藏、有效期的规范格式与常见错误分析
课程三： 符合 2020版药典的实验室（研发/QC）规范化管理培训班（共计6课时）
符合 2020版药典的实验室规范化管理
一、实验室质量管理法规体系概述
二、符合 2020版药典的药品检验流程管理
1.人员培训和资质确认（人员职责及培训计划、上岗前培训与资质确认、培训档案管理）
2.取样的风险控制点（环境、工具、交叉污染）
3.样品管理（法规、转运和接受、储存与发放）
4.基于风险评价分析仪器分类管理与生命周期管理
（分析仪器分类、编号管理、校验与维护）
5.2020药典对药品标准物质的管理要求
a对照品采购、接受与储存、标签与标示、发放与使用及标定
b试剂采购、接受与储存、标签与标示、发放与使用及标定
c溶液的配制及有效期管理
6.2020版分析方法验证转移与确认
主讲人：张老师 北京市药品审评专家，北京药监局新药研制现场核查专家，CFDA高级研修学院客座讲师。在北京市药品检验所任职近30年，主要负责药典标准的起草和复核、国内新药的审批以及进口药品的质量标准复核工作。
2020年版《中国药典》关键理化分析方法解读及实施
一、物理常数测定法关键点及药典符合性；
二、光谱法关键点及药典符合性，
1.紫外-可见分光光度法（0401）测试方法
2.红外分光广度法（0402）测定方法和解读判定
3.原子吸收分光光度法（0406）操作要点及注意事项
4.电感耦合等离子体质谱法（0412）检测技术与方法；
三、色谱法关键点及药典符合性， 如高效液相色谱法（ 0512）HPLC的原理、分析方法参数、系统适用性参数解析、积分方式；
四、容量分析方法在含量测定（检查项）中应用
五、其他理化分析方法和项目专项检查方法应用关键点及药典符合性如特性检查法、限量检查法等；
主讲人：王老师 药典委员会委员、原省药检验院副院长、主任药师 中国药科大学兼职教授，博士生导师，国家药典委员会理化专业委员会委员，还是多家药学杂志的编委。2011年获中国药学发展奖奖励工作委员会和长江药学发展基金会颁发的"2011年度中国药学发展奖-食品药品质量检测技术奖的突出成就奖"。已在国内外相关杂志发表论文160余篇，主编出版《药品检验》等专著多部，参与《中国药品检验操作规程》等和多部专著的编写，是《中国药典分析检测技术指南》副主编，还参与中国药典二部部分品种和四部的部分通则的英文版编审工作。
课程四： 2022生物制品注册受理要求及合规的申报资料撰写培训班（共计12课时）
一、 2022《生物制品注册受理审查指南》及办事流程
1.生物制品注册分类解析
2.不同分类申报品种的适用范围和受理部门
3.登记表及登记资料的整理和填写基本要求解析
4.形式审查的要点以及常见问题
1)申请事项常见审查问题（适应症、临床试验条件、）
2)沟通交流审查要点及问题
3)申请表审查要点（容易填写错误项目）
5.受理审查决定及批准流程
6.生物制品注册申报资料自查表
二、生物制品 M4格式申报资料撰写、常见问题解析与案例分享
1.模块一行政管理文件和药品信息具体要求和重难点解析
1）模块一的具体撰写要求
2）不同药品申请事项对应的M1撰写重要差异点总结分享
2.模块二通用技术文档总结具体要求和关键点解析
3.模块三原液章节的撰写要求、重难点解析和典型案例分享
1)S1-S3各个章节撰写要点讲解和典型案例分享
2)S4-S7各个章节撰写要点讲解和典型案例分享
4.模块三制剂章节的撰写要求、重难点解析和典型案例分享
1)P1-P3各个章节撰写要点讲解和典型案例分享
2)P4-P8各个章节撰写要点讲解和典型案例分享
主讲人：丁老师 高级工程师、曾任职于国内知名药企及外资企业高管、长期从事药品研发和注册、生产管理、质量管理、国际GMP认证和国际注册等工作 课程设计与培训方式注重务实高效，包括剖析讲解与理解提升；语言表达通俗易懂且条理清晰；明确重点与注重实用；实例分析与学员共享，答疑即有高度又有深度，即考虑法规符合性又考虑实践操作性！
《生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》与 CTD 格式资料对比实施案例解析
一、最新《生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》的通告解析
1通用格式和撰写指南的应用范围
2生产工艺撰写时，关键项目的要求及注意事项
3如何撰写药品注册标准及常见问题
二、最新撰写指南与 CTD 格式文件要求有什么不同点
三、《生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》对研发注册、市售申报体系要求
四、 CTD格式申报资料组织撰写要求的关键工艺研发过程证据资料组织案例解析
1基于注册风险评价的物料注册管理案例解析
2基于注册风险评价的工艺研发与验证注册管理案例解析
3基于注册风险评价的稳定性研究注册案例解析
4基于注册风险评价的工艺变更注册案例解析
5基于注册风险评价的产品技术转移注册案例解析
6基于注册风险评价的检验方法与质量标准建立、技术转移注册案例解析
五、最新生物制品 CTD格式案例：
1.基于慢病毒的CAR-T类细胞治疗产品注册案例解析
2.基于腺病毒、腺相关病毒为载体的疫苗、基因治疗产品注册案例解析
3.单克隆抗体注册案例解析
4.最新生物技术注册案例解析
主讲人：刘老师 宜明（北京）细胞生物科技有限公司 质量总裁 中国医药教育协会制药技术专业委员会常务委员；医药工程高级工程师; 30余年行业经验，曾经在国内多家药企担任生产、质量的高管，从事过设备、工艺、科研、工程管理等各管理岗位。主导完成GMP体系、质量平台的搭建，主导完成多个细胞、基因药物的质控、放行工作，在GMP体系、法规解读领域拥有非常丰富的经验。
课程五： 2022基于风险评价的药品注册（研制和生产）现场检查及迎检要点解析培训班 （ 12课时 ）
一、新形势下 “基于风险评价的药品注册现场检查”的概念
1药品注册现场检查体系的总体介绍
2基于风险的注册现场检查考量要素和方法
3“基于技术审评需要的现场检查”的检查计划
二、药品注册核查检验启动原则和程序管理规定（试行）解读
1、药品注册核查与注册检验启动的原则与工作程序一般要求介绍
2、启动注册核查需要考虑哪些风险因素
3、如何判定药品注册申请风险等级
三、《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》关键条款解读
1、研制现场核查要点关键条款解读
2、注册研制现场检查及缺陷分析
a、从核查角度看实验记录本的管理要求以及研发数据完整性复核要求
b、CDMO委托研究单位易存在的系统性质量管理问题
3、生产现场核查要点关键条款解读
4、注册生产现场检查及缺陷分析
a工艺和现场一致性：原辅包信息核对、现场工艺同申报资料的核对核查案例
b现场物料系统的管理：供应商的审计、包装的储存和管理核查案例
c生产系统管理：处方、设备与工艺的匹配核查案例
四、 药品注册现场核查常见问题分析与答疑
主讲人：丁老师 高级工程师、曾任职于国内知名药企及外资企业高管、长期从事药品研发和注册、生产管理、质量管理、国际GMP认证和国际注册等工作 课程设计与培训方式注重务实高效，包括剖析讲解与理解提升；语言表达通俗易懂且条理清晰；明确重点与注重实用；实例分析与学员共享，答疑即有高度又有深度，即考虑法规符合性又考虑实践操作性！
一、基于产品生命周期管理的注册现场核查要点
1最新研发指导原则对药品研发适应的注册现场核查要点解析
2研发现场核查与研发GMP条件及其研发过程适用体系解析
3基于药品注册分类原则的不同GMP管理范围与核查要点说明
二、 药品研发及临床注册阶段质量管理体系构建与核查
1药品不同注册阶段与GMP体系适应要求与现场核查关系
2临床注册研发质量体系建设关键要求与核查关系案例
三、生命周期不同阶段的药品研发质量管理的难点与误区对现场核查的影响
1、基于对起始原辅料包装材料的核查要求解析
2、基于风险评估的研发物料管理与核查要求解析
3、基于生命周期的工艺研究与核查要求解析
4、贯穿于整个研发过程的核查对偏差的评估、调查、纠正与预防措施要求
5、常见的研发质量管理误区与核查问题举例
四、药品研发 GMP管控与核查要点
1注册核查对药品研发生产系统的要求
2注册核查对药品研发质量管理系统的要求
3注册现场核查对药品研发注册阶段验证与确认要求
4药品研发阶段的变更控制与核查要点
主讲人：刘老师 宜明（北京）细胞生物科技有限公司 质量总裁
NMPA特聘讲师 曾在多家大型药企担任研发、生产、质量高管，从事过设备、工艺、科研、工程管理等管理岗位。拥有20年生物疫苗、生物蛋白、生物多肽类药物研发、生产、GMP管理的丰富实践经验。
课程六：新法规下的生物制品研发项目管理及研发质量体系构建
一、生物制品研发项目管理要求与质量体系支持要素
1.项目管理的岗位说明书设计与管理机构合规性设置要求
2.基于风险评价要素约束下的研发项目管理评价
3.研发质量管理体系包含研发项目管理的深层性理由
二、研发 SOP文件与档案体系建立
1.NMPA及欧美法规分析，及对应的SOP清单
2.数据可靠性专项分析，及对应的SOP清单
3.国内研发企业常见的研发文件体系问题，及相应应该建立的SOP文件
三、基于研发生命周期的生物制品设施建设合规性要求与设计要素
1.生物制品研发GMP检测实验室设计合规原则
2.生物制品研发工艺中试制备GMP车间设计合规原则
3.临床样品生产的硬件要求（依据最新临床样品GMP来解析）
四、基于生物制品研发项目管理对关键物料及质量标准的先决条件要求
1.生物制品研发物料制度的建立和完善
2.研发项目关键起始物料供应商管理要素解析
3.物料标准建立（原料药、辅料、内包材、外包材、中间体、起始物料、关键助剂、生物制品细胞、菌毒种等管理要求）
4.原辅包关联审评政策最新要求
五、生物制品研发质量控制关键点的监督和检查
1.QC检验流程管理
2.试剂和培养基管理
3.标准物质管理（建立、采购、使用，以及标准物质的建立）
4.OOS调查国际最新要求（FDA指南和MHRA指南深度结合）
5.微生物数据偏差（MDD）调查要求（PDA 2022年技术报告要点解析）
第二天
六、生物制品研发验证项目管理
1.基于生命周期管理下的生物制品的工艺验证项目管理要求
2.基于风险评价的验证与确认对项目管理的要求
3.生物制品清洁验证与项目管理要求解析
七、生物制品研发生产管理
1.基于生命周期的研发阶段实验记录的设计和管理
2.小试与中试桥接的实验记录设计和管理
3.注册批次的研发体系对记录设计和管理要求
4.原液、制剂工艺验证批记录设计的特殊要求
5.基于特殊工艺设计的工艺流程切割与工艺不同基地上下游及制剂的工艺设计
6.生物制品的工艺过程控制及无菌控制要求
八、生物制品研发质量管理特点及要求
1.研发项目初期质量体系的与注册批次体系的不同要求
2.中试注册（毒理）阶段的质量体系建立考虑点
3.基于生命周期的不同阶段研发偏差管理要点
4.基于生命周期管理理念的研发工艺变更管理要点
主讲人：刘老师 某大型医疗企业 质量总裁 近20年生物疫苗、生物蛋白、生物多肽类药物研发、生产、GMP 管理的丰富实践经验，曾对西比曼、恒润达生、拜迪生物、金斯瑞等进行体系培训和构建
| 地点 | 时间 | 会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看） |
| 线上 | 1 月07-08日 | 【线上】抗体药物工艺验证及转移、病毒灭活验证、下游工艺性能确认策略实施 |
| 线上 | 1 月07-08日 | 【线上】药品研发项目管理全流程实施 |
| 线上 | 1 月07-08日 | 【线上】GMP管理体系的搭建改善及变更、偏差实施策略解析 |
| 线上 | 2 月23-24日 | 【线上】药企合规性自检内审专管人员内部检查技巧实战应用 |
| 上海 | 2 月23-24日 | 【上海】2023基于中美药典与ICH指导原则的分析方法开发项目管理、验证及分析评价中统计学工具应用培训班 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】中美欧生物制品注册递交全流程及资料准备与案例分析 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】双抗类药物安全性评价与药代动力学研究 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】AAV基因治疗产品非临床评价研究策略 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】稳定细胞株构建与上游工艺技术及实现 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】从研发到临床GMP实施要点培训班 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】药品研发项目管理全流程实施 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】药品注册事务体系构建及实战申报执行策略实操 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】中美欧药物警戒体系搭建实施要点应用实操 |
| 线上 | 3 月05-07日 | 【线上】药品注册电子申报实操演练及CTD撰写 |
| 线上 | 3 月25-26日 | 【线上】抗体药物工艺验证及转移、病毒灭活验证、下游工艺性能确认策略实施 |
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