【收藏】如何编写GMP检查缺陷整改报告
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PREP_2019
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导引：目录
第一部分 GMP整改报告的撰写
第二部分 整改报告的审核、批准与装订
第三部分 注意事项
第四部分 完整缺陷整改举例
第一部分
GMP整改报告的撰写
1.装订成册，简洁美观大方
一般情况下整改报告要像申报资料一样，装订成册，简洁美观大方，这也是最基本要求了。
2.整改报告的基本要求
2.1企业通常应在现场结束后10-20个工作日（虽然有的文件或省里要求的时间还长一些或者也没有规定，但还是不要太长时间啊），将改正方案上报当地省级药品认证中心，同时抄报企业所在地市局，当然装订资料最好准备上4-5份，这样除了上报的资料外，自己也可以留一份，备查。
2.2 整改方案可以参考对应省份的《整改报告编写指南》，通常是由正文和附件两部分组成。正文部分可以按条款顺序逐一进行撰写， 通常至少应包括：缺陷的描述、产生缺陷的原因分析、相关的风险分析评估、（拟）采取的整改措施及完成时间或完成计划、预防纠正措施、本次整改的结果等。正文部分可以是文字描述，也可以采用表格的形式进行说明。附件部分应是对正文部分进一步解释说明的证明性材料，大部分是一些图片、文件的扫描件、记录等。
2.3整改方案应内容完整、表达清楚，文字通顺、用语准确，充分如实反映企业的整改情况，并加盖企业公章。（关注公众号：药研习）通常要在封面和承诺函的地方还有就是整本材料的骑缝章。
2.4 有的地方还要有公司批准整改报告的文件和市局对整改情况核查的一份文件，也是对整改完成情况的一个确认。
3.整改方案的技术要求
3.1 缺陷的描述
3.1.1 首先将检查过程中提出缺陷的背景与实际情况进行描述，使审核整改方案的专家老师清楚当时是什么情况，所以这里有技巧但也要尊重事实。同时公司还应将现场检查时提出的类似问题或其他部分涉及的缺陷内容，如综合评定、需要说明的问题等。
3.1.2 应对检查报告中涉及的每项缺陷进行详细的文字表达，包括发生的时间、地点、具体情节及相关人员等。
举例：
缺陷描述
仓库员工（xxx）在2020年03月11日接受一批XX胶囊（批号：20200101）的退货时，未严格按文件执行企业退货和收回程序，退货产品接受处理记录内容不全，退货来源、数量均未记录。
3.2 原因分析
3.2.1 应对涉及的缺陷逐条进行原因分析。原因分析不应停留在引发缺陷的表面现象，应找到缺陷发生的根本原因。
3.2.2 对发生的缺陷至少应从以下方面进行分析：
3.2.2 .1 涉及软件的，应分析是否制订了相应的文件；相应的文件的内容是否完善、合理；相应的文件是否已经过了培训；员工是否按照相应的文件进行了操作；质量管理部门是否进行了有效的监督。
3.2.2 .2 涉及硬件的，应主要从设计选型、施工安装、日常维护等因素进行原因分析，并审阅支持该硬件的文件系统。
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3.2.2 .3 涉及人员的，应分析是否配备了足够的人员；相关人员的能力是否胜任该岗位的需要；相关人员是否受到了应有培训；培训的内容是否已被掌握。
3.2.2 .4 就是要从人、机、料、法、环进行全面的分析，当然实际过程中最好是将直接原因和间接原因一并进行分析。
3.2.3 根据原因分析的结果进而确定该缺陷是由于系统原因造成还是偶然发生的个例，原因分析要有一个相对明确的结论。
举例：
缺陷描述
口服固体车间部分计量器具（温湿度计、压差计等）计量合格证上无编号，不能追溯；原辅料仓库相邻房间温湿度计的相对湿度差15%以上。
原因分析
现场检查时发现口服固体车间部分温湿度计、压差计计量合格证上无编号，主要是
质量管理人员管理不到位造成。
负责计量器具的为新招聘人员
，由于培训不到位，平时工作疏忽，未对该车间的计量器具进行校验登记，主管也未对此项工作及时监督检查，造成该缺陷。
该缺陷产生为系统原因，涉及培训、员工对该岗位工作的胜任程度和质量管理部门的有效监督。
原辅料仓库相邻房间温湿度计的相对湿度差15%以上，该仓库温湿度计均经过校验，并在有效期内。经了解，可能是由于仓库人员在某次搬运时碰到温湿度计，掉落损坏，未及时发现。质量部门将仓库所有的温湿度计都进行了检查，其余均正常。
结论：该
缺陷为偶然发生个例。
3.3 风险分析与评估
3.3.1 风险分析是对每条缺陷发生后会产生什么后果进行的分析，可以运用失效模式进行评估，应对涉及的缺陷逐条进行全面的风险评估，评估至少应包括以下内容：
3.3.1.1该缺陷带来的直接后果；
3.3.1.2该缺陷可能发生频率的高低；
3.3.1.3该缺陷涉及的范围，是否涉及本次检查范围外的产品；
3.3.1.4该缺陷是否对产品质量产生直接的不良影响；
3.3.1.5该缺陷是否对产品质量存在潜在的风险；
3.3.1.6风险的高低程度。
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3.3.2 风险评估结果认为存在的缺陷对已经生产或上市的产品产生质量风险的，企业应明确是否需要采取进一步的产品控制措施，包括拒绝放行、停止销售、召回、销毁等。
3.3.3 通常情况下，现场检查发现的风险均为中低风险，如果有重大风险那通过GMP的可能性也会下降，所以我们在写报告进行风险分析也要客观真实，至少不要让检查老师一看就是在应付，那么这样的整改报告是通不过的，一般都会再重新进行整改，材料会反复的进行修改，浪费时间和精力。
3.4 纠正预防措施
纠正预防措施是两方面的事情，有时候我们在写报告的时候很容易只写了预防措施，在纠正措施上没有具体写。
3.4.1 纠正措施
在写纠正措施时应根据原因分析及风险评估的结果，针对缺陷产生的根本原因，在企业内部进行全面排查，要举一反三，分析关联性环节是否存在同样问题，如考虑相邻批次、其他车间相同工序等，提出对缺陷采取的纠正行动或拟采取的纠正行动，以便审核人员很清楚你要做什么，这样别人也就很容易对你给予支持，也就会放心了。
3.4.2 预防措施
对有可能再次发生的缺陷应提出明确的预防措施，以防止此类缺陷的再次发生，这个就不多说了。
3.5 整改结果
这个就是要针对每条缺陷进行整改的情况，结果，如在上报资料前不能完成整改，则应制订详细的整改计划，最好明确相关责任部门和责任人，完成时间等。
3.6 附件
3.6.1 就是要将所有整改的证明材料作为附件，可以附在每条缺陷整改结果之后，也可以编号进行统一整理。
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3.6.2 附件主要就是提供所采取的质量控制措施和整改措施的证明性材料，材料至少应包括以下内容。
3.6.2.1风险评估认为存在的缺陷对已经生产或上市的产品有质量风险，采取拒绝放行、停止销售、召回、销毁等措施的，应提供产品的名称、规格、批次、数量、销售情况、流向及对产品的处理情况。
3.6.2.2涉及关键岗位人员调整的，应提供相应的文件及相关人员的资质证明复印件。
3.6.2.3涉及人员培训的，应提供相应的培训计划或培训记录，包括培训内容、时间、参加人员、考核方式、考核结果等。
3.6.2.4涉及文件系统的，应提供新起草或修订的文件文本，修订的文件应提供新老文件的对照，并标注修订的内容。新起草或修订的文件应有对相关人员进行培训的证明性材料。
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3.6.2.5涉及厂房设施设备变更的，应在文字说明的同时，附变更后图纸或照片等证明性材料。在10个工作日内，确实无法完成的，应提供相应的方案或计划。
3.6.2.6涉及关键设施设备、供应商、工艺、检验方法等重要变更的，应提供相应的研究验证资料。在10个工作日内，确实无法完成的，应提供相应的研究验证方案。
3.6.2.7涉及计量校验的还应提供相应的计量校验合格证书。在10个工作日内，确实无法完成的，应提供相应的说明材料。
3.6.2.8涉及标识的，应提供改正后反映标识状况的照片或其他证明性材料。
3.6.2.9涉及验证的，应提供相应的验证报告。在10个工作日内，确实无法完成的，应提供相应的验证方案。
3.6.2.10涉及稳定性试验的，应提供稳定性试验方案或稳定性试验结果。
3.6.2.11涉及有关许可证明的，提供相应的许可证明文件、批准证明文件等。
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第二部分
整改报告的审核、批准与装订
完成撰写后，要让公司的主管领导进行审核，这个过程最好采用会议的形式大家一起会审，是比较节约时间的。批准就是要公司出一个文件，有的省份要求是公司正式的红头文件，有的也没有具体要求，但是无论怎么这个批准还是要有的。
装订就是比较简单的事情了，如果是外出装订就要照顾好自己的东西，所有打印出来的和电脑里的一定不要留给别人，别的也没什么了，最后装订好以后就要盖上公司的公章，准备上报资料吧！
第三部分
注意事项
1.一定要先了解当地关于整改的具体要求，不同的地方还是有一些差异的。
2.一定要在规定的时限内上报，否则会延误GMP证书的发放时间。
3.一定要有足够的证据表明你对缺陷项完成了整改，而且是认真进行的整改，必要时还要请市局进行核查。
4.一定要多和审核专家进行沟通，如有不解一定要第一时间进行沟通，需要补充资料就马上补，不要中间搁置。
5.当然最重要的还是要在以后的生产中和质量控制中真正起到整改和预防的作用。
第四部分
完整缺陷整改举例
培训不到位，似乎成了GMP检查缺陷项的标准一样，在各家企业都出现过类似的条款，下面分享一下我们的一条培训方面的整改项目.
缺陷项目：
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制水岗位在线监测人员对PH值、电导率测定方法不熟悉，培训效果不佳；QC人员对紫外分光光度计及液相色谱仪的操作技能不熟练。
1.缺陷描述
（1）现场检查发现口服制剂车间制水岗位操作人员对PH值、电导率测试均能严格按照SOP熟练操作，但对于仪器校正方法的原理理解不够，回答不到位。
（2）现场检查专家在精密仪器室提问紫外分光光度计操作人员相关技能操作问题时，该操作人员回答不流畅，有些未能答出。
（3）现场检查专家在精密仪器室提问液相操作人员一些有关拖尾因子技术处理的问题，该操作人员回答不流畅，有些未能答出。
2.原因分析
（1）对操作人员进行了PH值、电导率的校正及测试方法的定期培训，但个别操作人员对仪器校正方法的原理理解不到位，培训效果欠佳。
（2）所有岗位的操作人员均进行了法规、岗位职责、技能的培训，并予通关考核合格后上岗，上岗后重在日常的检验操作，未反复进行技能操作及常见问题分析解决等方面的培训及考核。
3.风险评估
（1）制水岗位操作人员对PH值、电导率的测试均能严格按照SOP熟练操作，对纯化水日常在线监测数据的准确性基本能够保障，但对于仪器校正方法的原理理解不够，故评估为低风险。
（2）紫外分光光度计的操作人员严格按操作规程进行操作，对其工作原理比较清晰，在日常样品检测过程中能够按质量标准完成检验，检验结果准确可靠，但是在遇到具体问题时在分析问题、处理问题方面还有所欠缺，需进一步加强，故风险评估为低风险。
（3）液相色谱分析的操作人员严格按操作规程进行操作，对其工作原理基本掌握，在日常样品检测过程中能够按质量标准完成检验，检验结果准确可靠，但是在遇到具体问题时在分析问题、处理问题方面还有所欠缺，故风险评估为低风险。
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4.采取的整改措施
（1）对PH值、电导率的测试方法（含校正）及相应的仪器操作程序重新进行培训，并考试。
（2）对精密仪器操作人员进行相关技能培训，包括：公司内部培训、外聘人员培训、外送培训、仪器操作及问题分析比武，与市药监所进行业务学习与交流。
5.预防措施
制定详细培训计划，对所有人员根据其岗位，进行针对性培训，加强药品质量分析技术的持续学习。
6.整改结果
（1）2022年XX月XX日，由质量部部长对PH值、电导率的测试方法（含校正）及相应的仪器操作程序重新进行培训（并测试）。
（2）2022年XX月XX日，制定20XX年仪器操作培训计划。
（3）2022年XX月XX日，由市食品药品检验所所长对化验室所有人员进行了集中培训，精密仪器操作人员还与所长进行互动交流。
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时间： 12月14日-16日
地点：苏州市
课程概述
课程时间安排
12月15日
9:00-12:00 13:30-16:30
一．药品研发
/
QC
实验室质量体系管理构建
1.2010
版
GMP
附录《临床试验用药品（试行）》对实验室质量体系管理要求
2.GMP
指南（第
2
版）
对
实验室质量体系的管理要求
3.
依据研发注册不同阶段的注册检验流程构建不同要求的体系
4.
研发实验室重点管理文件案例
5.
临床注册阶段实验室管理文件案例
二．
药品研发
/
QC
实验室检测数据评价与样品质量放行管理
1.
研发实验室检测与放行
2.
关键物料检测与放行
3.IND
注册申报批次检测与放行
4.
非关键临床批次的检测与放行
5.
关键临床注册批次的检测与放行
三．
药品
研发
/
QC
实验室管理合规性内审
1.
研发与
QC
实验室合规检查相同点与不同点
2.
研发与
QC
实验室功能性合规风险控制与检查
3.
稳定性实验室偏差控制管理与检查
ü
a
偏差调查与
OOS
调查及
CAPA
管理的切入时机
ü
b
注册质量状态管理合规评价
4.
研发实验室检测方法学转移流程与合规检查
主讲人：刘老师 某大型医疗机构质量总裁 NMPA 高研院特聘讲师，医药工程高级工程师， 30 余年药品管理经验，现从事药物研发、注册的体系构建与监管。
11月12日
9:00-12:00 13:30-16:30
符合药典规定要求的实验室质量体系的规范化管理
1.
实验室质量管理法规体系概述
2.
如何学习、了解和熟悉药典分析方法，提高业务人员科技水平？
3.
实验室
质量管理体系要求的关键管理程序
1)
取样的风险控制点（环境、工具、交叉污染）
2)
样品管理（法规、转运和接受、储存与发放）
3)
基于风险评价分析仪器分类管理与生命周期管理
（分析仪器分类、编号管理、校验与维护）
4)
试剂
/
试液
/
指示剂
/
储备液
/
流动相等如何管理
/
如何研究和制定有效期
药品
质量标准的制定、起草与修订
一、
药品
质量标准
规范化建立过程
二、性状、理化常数的制订与鉴别项的规定及纯度检查；
三、
如何
确定
质量标准项目及限度
举例说明：
①原料药的进厂检验标准的制定；
②进口药品注册标准的起草；③放行标准与货架期标准的比较等
：
四、质量标准修订的必要性与一般原则
主讲人：张老师 北京市药品审评专家，北京药监局新药研制现场核查专家，NMPA 高级研修学院客座讲师。在北京市药品检验所任职近30年，主要负责药典标准的起草和复核、国内新药的审批以及进口药品的质量标准复核工作，具有丰富的实验室实际工作经验。
会务费
培训报名联系人 ： 王老师
微信/手机：15506140531（微信同号）
报名参加此培训课程单位赠送 中国药典格式质量标准撰写实操及案例分析课程 （共计 6课时）
一、 《 质量标准通用格式和撰写指南 》 (2021 第 32 号 ) 解读
二、中国药典格式的质量标准的主要内容
1. 体例格式要求（编排顺序、段落、字体、行间距等方面的要求）
2. 符合“凡例”规定的文字术语、计量单位和数字符号
3. 检测方法叙述注意事项举例说明及与试验方案在行文表述上的区别
三、中国药典格式质量标准撰写要求详解
1. 药品名称、结构式、分子式与分子量的格式要求
2. 化学命名的要求与常见错误
3. 含量（或效价）的限度规定规范书写要求
4. 如何撰写药品的性状要求，包括外观、臭、味以及物理常数等；
5. 色谱法、光谱法等鉴别试验撰写的要点分析
6. 有关物质与残留溶剂检测项溶液制备、色谱条件、系统适用性要求、测定法、限度撰写要求与常见错误分析；不同计算方法的表述差异对比
7.AAS 法检测元素杂质检测项撰写要求
8. 溶出度、含量均匀度项下检测方法与含量测定一致或不一致的撰写对比分析
9. 微生物限度、内毒素、无菌等生物安全性检测项撰写要素分析
10. 容量法、色谱法、效价等不同检测技术的含量测定撰写对比分析
11. 纯度测定与纯度项规范撰写要求
12. 类别、规格、贮藏、有效期的规范格式与常见错误分析
三、质量标准起草说明包括哪些内容及注意事项
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