革命性突破！突出“ 重点 ” 一天3篇Nature及Science，迸发爆炸性能量！

专题三 、机器学习转录组学与表观组学

第一天

理论部分

高通量测序原理

高通量测序基础

测序方法及数据

二代测序数据分析流程

实操内容

R语言基础

R（4.1.3）和Rstudio的安装

R包安装和环境搭建

数据结构和数据类型

R语言基本函数

数据下载

数据读入与输出

第二天

理论部分

多组学基础

常用生物组学实验与分析方法

常用组学数据库介绍

批量处理组学数据

生物功能分析

基于转录组学的差异基因筛选，疾病预测

组学数据可视化

实操内容

Linux操作系统

Linux操作系统的安装与设置

网络配置与服务进程管理

Linux的远程登录管理

常用的Linux命令

在Linux下获取基因数据

利用Linux探索基因组区域

Shell script与Vim编辑器

基因组文件下载与上传

Linux权限管理

文件的身份

修改文件的所有者和所属组

修改文件权限

第三天

理论部分

介绍转录组学的基本概念和研究流程

RNA-seq数据的预处理和质量控制

序列比对和对齐评估

基因表达量估计和差异表达分析

实操内容

转录组测序数据质量控制

转录组数据比对

RNA-seq数据原始定量

主成分分析

原始定量结果差异分析

差异结果筛选及可视化

GO和KEGG通路富集分析

GSEA基因集富集分析

第四天

理论部分

表观遗传学的基本概念和技术介绍

DNA甲基化和组蛋白修饰的分析方法

表观组数据的预处理和质量控制

差异甲基化和差异修饰分析

甲基化和修饰的功能注释和富集分析

甲基化数据的整合分析和基因调控网络构建

表观组数据的可视化方法和工具

介绍其他表观组学技术（如染色质构象捕获）

实操内容

测序数据质量控制和检查

数据比对和多匹配问题

计算结合峰位置

IGV中组学结果可视化

差异peaks分析

结合程度矩阵计算

富集热图和曲线图绘制

第五天

理论部分

机器学习概述

线性模型

决策树

支持向量机

集成学习

模型选择与性能优化

实操内容

决策树算法实现

随机森林算法实现

支持向量机(SVM)算法实现

朴素贝叶斯算法实现

Xgboost算法实现

聚类算法实现

DBSCAN算法实现

层次聚类算法实现

第六天

理论部分

基因功能注释和富集分析

WGCNA（Weighted Gene Co-expression Network Analysis）网络分析

转录因子分析和调控网络构建

转录组数据的可视化方法和工具

转录水平预测蛋白翻译水平

实操内容

创建Seurat对象

数据质控

测序深度差异及标准化

单细胞数据降维

批次效应去除

数据整合

亚群注释

GSVA通路活性分析

单细胞富集分析 

案例图片：

专题四 、 深度学习基因组学

第一天

理论部分

深度学习算法介绍

1.有监督学习的神经网络算法

1.1全连接深度神经网络DNN在基因组学中的应用举例

1.2卷积神经网络CNN在基因组学中的应用举例

1.3循环神经网络RNN在基因组学中的应用举例

1.4图卷积神经网络GCN在基因组学中的应用举例

2.无监督的神经网络算法

2.1自动编码器AE在基因组学中的应用举例

2.2生成对抗网络GAN在基因组学中的应用举例

实操内容

1.Linux操作系统

1.1常用的Linux命令

1.2 Vim编辑器

1.3基因组数据文件管理, 修改文件权限

1.4查看探索基因组区域

2.Python语言基础

2.1.Python包安装和环境搭建

2.2.常见的数据结构和数据类型

第二天

理论部分

基因组学基础

1.基因组数据库

2.表观基因组

3.转录基因组

4.蛋白质组

5.功能基因组

实操内容

基因组常用深度学习框架

1.安装并介绍深度学习工具包tensorflow, keras，pytorch

2.在工具包中识别深度学习模型要素

2.1.数据表示

2.2.张量运算

2.3.神经网络中的“层”

2.4.由层构成的模型

2.5.损失函数与优化器

2.6.数据集分割

2.7.过拟合与欠拟合

3.基因组数据处理

3.1安装并使用keras_dna处理各种基因序列数据如BED、 GFF、GTF、BIGWIG、BEDGRAPH、WIG等

3.2使用keras_dna设计深度学习模型

3.3使用keras_dna分割训练集、测试集

3.4使用keras_dna选取特定染色体的基因序列等

4．深度神经网络DNN在识别基序特征中应用

4.1实现单层单过滤器DNN识别基序

4.2实现多层单过滤器DNN识别基序

4.3实现多层多过滤器DNN识别基序

第三天

理论部分

卷积神经网络CNN在基因调控预测中的应用

1.Chip-Seq中识别基序特征G4，如DeepG4

2.Chip-Seq中预测DNA甲基化，DeepSEA

3.Chip-Seq中预测转录调控因子结合，DeepSEA

4.DNase-seq中预测染色体亲和性，Basset

5.DNase-seq中预测基因表达eQTL，Enformer

实操内容

复现卷积神经网络CNN识别基序特征DeepG4、非编码基因突变DeepSEA，预测染色体亲和性Basset，基因表达eQTL

1.复现DeepG4从Chip-Seq中识别G4特征

2.安装selene_sdk，复现DeepSEA从Chip-Seq中预测DNA甲基化，非编码基因突变

3.复现Basset，从Chip-Seq中预测染色体亲和性

4.复现Enformer，从Chip-Seq中预测基因表达eQTL

第四天

理论部分

深度学习在识别拷贝数变异DeepCNV、调控因子DeepFactor上的应用

1.SNP微阵列中预测拷贝数变异CNV，DeepCNV

2.RNA-Seq中预测premiRNA，dnnMiRPre

3.从蛋白序列中预测调控因子蛋白质，DeepFactor

实操内容

1.复现DeepCNV利用SNP微阵列联合图像分析识别拷贝数变异

2.复现循环神经网络RNN工具 dnnMiRPre，从RNA-Seq中预测premiRNA

3.复现DeepFactor，从蛋白序列中识别转录调控因子蛋白质

第五天

理论部分

深度学习在识别及疾病表型及生物标志物上的应用

1.从基因表达数据中识别乳腺癌分型的深度学习工具DeepType

2.从高维多组学数据中识别疾病表型，XOmiVAE

3.基因序列及蛋白质相互作用网络中识别关键基因的深度学习工具DeepHE

实操内容

1.复现DeepType，从METABRIC乳腺癌数据中区分乳腺癌亚型

2.复现XOmiVAE，从TCGA多维数据库中识别乳腺癌亚型

3.复现DeepHE利用基因序列及蛋白质相互作用网络识别关键基因

第六天

理论部分

深度学习在预测药物反应机制上的应用

1.联合肿瘤基因标记及药物分子结构预测药物反应机制的深度学习工具SWnet

实操内容

1.预处理药物分子结构信息

2.计算药物相似性

3.在不同数据集上构建self-attention SWnet

4.评估self-attention SWnet

5.构建多任务的SWnet

6.构建单层SWnet

7.构建带权值层的SWnet

案例图片：

专题五 、蛋白质晶体解析

第一天

蛋白质结晶前准备

1. 目的蛋白质信息检索（包括实操演示）

1.1 不同种属的蛋白

1.2 蛋白质一级结构的调查

1.3 蛋白质三级结构的预测

1.4 蛋白质理化特性的预测

1.5 蛋白质的配体和共价修饰

2. 分子克隆技术

2.1 目的基因的获取（包括实操演示）

2.2 目的基因的引物设计（包括实操演示）

2.3 传统克隆技术（涉及学习SnapGene软件，包括实操演示）

2.4 无缝克隆技术（涉及学习SnapGene软件，包括实操演示）

以某一基因进行操作演示

3. 利用大肠杆菌表达目的蛋白

3.1 目的蛋白的小量鉴定表达

3.2 目的蛋白的大量表达

3.3 收菌和裂解菌体

3.4 裂解液的离心

3.5 目的蛋白的浓缩

3.6 目的蛋白浓度的测定

4. 真核表达系统

第二天

蛋白质结晶准备

1.蛋白晶体结构的特征

1.1蛋白晶体的空间格子、晶胞和晶面指标

1.2蛋白晶体的对称性、点群、晶系和空间群

2. 蛋白质晶体生长的理论知识（详细讲解温度、pH值、离子强度、有机溶剂、沉淀剂，等等，对蛋白晶体生长的影响；影响蛋白质晶型的因素）

3. 蛋白质晶体生长条件的初筛（详细讲解晶体初筛的注意事项）

4. 蛋白质晶体生长条件的优化 （详细讲解晶体优化的方法，包括改变pH值、沉淀剂，等因素）

5. 晶种法优化蛋白质晶体生长条件

6. 蛋白晶体的挑选和防冻液的配制

第三天

蛋白晶体衍射数据收集

1.X射线衍射

1.1. X射线衍射原理

1.2. X射线衍射的电子密度

1.3. 晶体结构解析的相角问题

2. 上海光源线站BL18U1、BL19U1和BL02U1收集数据的方法 （重点详细讲解，可能需要更长的时间）

3. 蛋白晶体结构解析软件的安装（包括Ubuntu系统、Phenix软件、CCP4软件、PyMoL软件、XDS软件和Adxv软件）

第四天

蛋白晶体结构解析

1. 晶体结构的解析

1.1. 晶体结构解析流程

1.2. Index、Intergrate和Scale

1.3. 分子置换技术（包括实操演示）

1.4. 蛋白晶体结构的重建（包括实操演示）

1.5. 蛋白晶体结构的优化（包括实操演示）

2. 晶体结构的精修（涉及COOT软件、Phenix软件和CCP4软件，包括实操演示）

3. 晶体结构质量的评价指标（详细讲解各个评价指标）

4. 蛋白质结构中加入小分子配体

5. 在结构解析过程中，如何利用软件提高分辨率（重点讲解，需要较长的时间）

第五天

蛋白晶体结构的提交及展示

1. 从晶体生长到解析，详细剖析提高分辨率的方法（包括示例演示）

2. 蛋白晶体结构数据提交到PDB（包括实操演示）

3. 蛋白晶体结构的展示（包括实操演示）

案例图片：

专题六 、机器学习代谢组学

第一天

A1  代谢物及代谢组学的发展与应用

（1） 代谢生理功能；

（2） 代谢疾病；

（3） 非靶向与靶向代谢组学；

（4） 空间代谢组学与质谱成像（MSI）；

（5） 代谢流与机制研究；

（6） 代谢组学与药物和生物标志物。

A2  代谢组学实验流程简介

A3  色谱、质谱硬件原理

（1） 色谱分析原理；

（2） 色谱的气相、液相和固相；

（3） 色谱仪和色谱柱的选择；

（4） 质谱分析原理及动画演示；

（5） 正、负离子电离模式；

（6） 色谱质谱联用技术；

（7） LC-MS 的液相系统

A4  代谢通路及代谢数据库

（1） 几种经典代谢通路简介；

（2） 能量代谢通路；

（3） 三大常见代谢物库：HMDB、METLIN 和 KEGG;

（4） 代谢组学原始数据库：Metabolomics Workbench 和Metabolights.

第二天

B1  代谢物样本处理与抽提

（1）组织、血液和体液样本的提取流程与注意事项；

（2）用 ACN 抽提代谢物的流程与注意事项；

（3）样本及代谢物的运输与保存问题；

B2 LC-MS 数据质控与搜库

（1）LC-MS 实验过程中 QC 样本的设置方法；

（2）LC-MS 上机过程的数据质控监测和分析；

（3）XCMS 软件数据转换与提峰；

B3 R 软件基础

（1）R 和 Rstudio 的安装；

（2）Rstudio 的界面配置；

（3）R 的基本数据结构和语法；

（4）下载与加载包；

（5）函数调用和 debug；

B4 ggplot2

（1）安装并使用 ggplot2

（2）ggplot2 的画图哲学；

（3）ggplot2 的配色系统；

（4）ggplot2 画组合图和火山图；

第三天

机器学习

C1 无监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用

（1）大数据处理中的降维；

（2）PCA 分析作图；

（3）三种常见的聚类分析：K-means、层次分析与 SOM

（4）热图和 hcluster 图的 R 语言实现；

C2 一组代谢组学数据的降维与聚类分析的 R 演练

(1) 数据解析；

(2) 演练与操作；

C3 有监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用

（1）数据用 PCA 降维处理后仍然无法找到差异怎么办？

（2）PLS-DA 找出最可能影响差异的代谢物；

（3）VIP score 和 coef 的意义及选择；

（4）分类算法：支持向量机，随机森林

C4 一组代谢组学数据的分类算法实现的 R 演练

(1) 数据解读；

(2) 演练与操作；

第四天

D1  代谢组学数据清洗与 R 语言进阶

（1）代谢组学中的 t、fold-change 和响应值；

（2）数据清洗流程；

（3）R 语言 tidyverse

（4）R 语言正则表达式；

（5）代谢组学数据过滤；

（6）代谢组学数据 Scaling 原理与 R 实现；

（7）代谢组学数据的 Normalization；

（8）代谢组学数据清洗演练；

D2 在线代谢组分析网页 Metaboanalyst 操作

（1）用 R 将数据清洗成网页需要的格式；

（2）独立组、配对组和多组的数据格式问题；

（3）Metaboanalyst 的 pipeline 和注意事项；

（4）Metaboanalyst 的结果查看和导出；

（5）Metaboanalyst 的数据编辑；

（6）全流程演练与操作

第五天

E1 机器学习与代谢组学顶刊解读（2-3 篇）；

（1）Nature Communication 一篇代谢组学小鼠脑组织样本 database 类型的文献；

（2）Cell 一篇代谢组学患者血液样本的机器学习与疾病判断的文献；

（3）1-2 篇代谢组学与转录组学和蛋白组学结合的文献。

E2  文献数据分析部分复现（1 篇）

（1）文献深度解读；

（2）实操：从原始数据下载到图片复现；

（3） 学员实操。

专题七 、CADD药物设计

第一天

上午

背景与理论知识以及工具准备

1.PDB 数据库的介绍和使用

1.1 数据库简介

1.2 靶点蛋白的结构查询与选取

1.3 靶点蛋白的结构序列下载

1.4 靶点蛋白的下载与预处理

1.5 批量下载蛋白晶体结构

2.Pymol 的介绍与使用

2.1 软件基本操作及基本知识介绍

2.2 蛋白质 - 配体相互作用图解

2.3 蛋白 - 配体小分子表面图、静电势表示

2.4 蛋白 - 配体结构叠加与比对

2.5 绘制相互作用力

3.notepad 的介绍和使用

3.1 优势及主要功能介绍

3.2 界面和基本操作介绍

3.3 插件安装使用

下午

一般的蛋白

- 配体分子对接讲解

1. 对接的相关理论介绍

1.1 分子对接的概念及基本原理

1.2 分子对接的基本方法

1.3 分子对接的常用软件

1.4 分子对接的一般流程

2. 常规的蛋白 - 配体对接

2.1 收集受体与配体分子

2.2 复合体预构象的处理

2.3 准备受体、配体分子

2.4 蛋白 - 配体对接

2.5 对接结果的分析

以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶点及相关抑制剂为例

第二天

虚拟筛选

1. 小分子数据库的介绍与下载

2. 相关程序的介绍

2.1 openbabel 的介绍和使用

2.2 chemdraw 的介绍与使用

3. 虚拟筛选的前处理

4. 虚拟筛选的流程及实战演示

案例：筛选新冠病毒主蛋白酶抑制剂

5. 结果分析与作图

6. 药物 ADME 预测

6.1ADME 概念介绍

6.2 预测相关网站及软件介绍

6.3 预测结果的分析

第三天

拓展对接的使用方法

1. 蛋白 - 蛋白对接

1.1 蛋白 - 蛋白对接的应用场景

1.2 相关程序的介绍

1.3 目标蛋白的收集以及预处理

1.4 使用算例进行运算

1.5 关键残基的预设

1.6 结果的获取与文件类型

1.7 结果的分析

以目前火热的靶点

PD-1/PD-L1 等为例。

2. 涉及金属酶蛋白的对接

2.1 金属酶蛋白 - 配体的背景介绍

2.2 蛋白与配体分子的收集与预处理

2.3 金属离子的处理

2.4 金属辅酶蛋白 - 配体的对接

2.5 结果分析

以人类法尼基转移酶及其抑制剂为例

3. 蛋白 - 多糖分子对接

4.1 蛋白 - 多糖相互作用

4.2 对接处理的要点

4.3 蛋白 - 多糖分子对接的流程

4.4 蛋白 - 多糖分子对接

4.5 相关结果分析

以 α- 糖苷转移酶和多糖分子对接为例

5. 核酸 - 小分子对接

5.1 核酸 - 小分子的应用现状

5.2 相关的程序介绍

5.3 核酸 - 小分子的结合种类

5.4 核酸 - 小分子对接

5.5 相关结果的分析

以人端粒

g - 四链和配体分子对接为例。

操作流程介绍及实战演示

第四天

拓展对接的使用方法

1. 柔性对接

1.1 柔性对接的使用场景介绍

1.2 柔性对接的优势

1.3 蛋白 - 配体的柔性对接

重点：柔性残基的设置方法

1.4 相关结果的分析

以周期蛋白依赖性激酶

2 （ CDK2 ）与配体 1CK 为例

2. 共价对接

2.1 两种共价对接方法的介绍

2.1.1 柔性侧链法

2.1.2 两点吸引子法

2.2 蛋白和配体的收集以及预处理

2.3 共价药物分子与靶蛋白的共价对接

2.4 结果的对比

以目前火热的新冠共价药物为例。

3. 蛋白 - 水合对接

3.1 水合作用在蛋白 - 配体相互作用中的意义及方法介绍

3.2 蛋白和配体的收集以及预处理

3.3 对接相关参数的准备

重点：水分子的加入和处理

3.4 蛋白 - 水分子 - 配体对接

3.5 结果分析

以乙酰胆碱结合蛋白

(AChBP) 与尼古丁复合物为例

第五天

分子动力学模拟（ linux 与 gromacs 使用安装）

1. linux 系统的介绍和简单使用

1.1 linux 常用命令行

1.2 linux 上的常用程序安装

1.3 体验：如何在 linux 上进行虚拟筛选

2. 分子动力学的理论介绍

2.1 分子动力学模拟的原理

2.2 分子动力学模拟的方法及相关程序

2.3 相关力场的介绍

3.gromacs 使用及介绍

重点：主要命令及参数的介绍

4.origin 介绍及使用

第六天

溶剂化分子动力学模拟的执行

1. 一般的溶剂化蛋白的处理流程

2. 蛋白晶体的准备

3. 结构的能量最小化

4. 对体系的预平衡

5. 无限制的分子动力学模拟

6. 分子动力学结果展示与解读

以水中的溶菌酶为例

第七天

蛋白 - 配体分子动力学模拟的执行

1. 蛋白 - 配体在分子动力学模拟的处理流程

2. 蛋白晶体的准备

3. 蛋白 - 配体模拟初始构象的准备

4. 配体分子力场拓扑文件的准备

4.1 高斯的简要介绍

4.2 ambertool 的简要介绍

4.3 生成小分子的力场参数文件

5. 对复合物体系温度和压力分别限制的预平衡

6. 无限制的分子动力学模拟

7. 分子动力学结果展示与解读

8. 轨迹后处理及分析

以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶点及相关抑制剂为例                                                                  

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