关于BCS分类！制剂人员不得不了解！
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PREP_2019
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01 定义
生物药剂分类系统是根据药物的溶解性和渗透性对药物进行分类的一种科学框架，目前FDA、WHO和EMEA都接受了这种分类概念。
BCS（biopharmaceutics classification system）即生物药剂学分类系统，是按照药物的水溶性和肠道渗透性将药品分类的一个科学的框架系统。是由Amidon等于1995年提出的一个分类概念。
02 BCS分类
当涉及到常释制剂中活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）的体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：溶解性(solubility)、胃肠道的渗透性(intestinal permeability)和溶出度(dissolution)。
普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则中提到了BCS分类依据如下：
根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）：
I类：高溶解性–高渗透性药物
II类：低溶解性–高渗透性药物
III类：高溶解性–低渗透性药物
IV类：低溶解性–低渗透性药物
上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。一般认为最高剂量单位的药物可以溶解于等于或小于250ml体积的pH1.0-6.8的37℃的介质中，则认为该药物是高溶解性。即当药物的剂量除以介质中的药物溶解度小于或等于250ml时，则为高溶解性药物。一般情况下，在胃肠道内稳定且吸收程度高于85%或有证据表明其良好渗透性的药物，可认为是高渗透性药物。
03 为什么要查BCS分类？
CFDA在2016年8月16日发布的120号文《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》中提到原料药不同来源的生物药剂学分类及列举了四个来源。
04 BCS分类的查询主要有以下途径：
1. http://www.ddfint.org/bcs-about
2. 900多个药物的BCS分类预测：
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3231854/
途径5：http://www.tsrlinc.com/resources/services/
3. 世界卫生组织发布的BCS分类 2006（2005发表的是草案，2006最终定稿。）
http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/ProposalWaiveVivoBioequivalenceRequirementsModelListEssentialMedicinesImmediateReleaseSolidOralDosageFormsTRS937Annex8.pdf
4. NICHD和美国食品药品管理局研究归纳的BCS分类（2011年）
https://bpca.nichd.nih.gov/collaborativeefforts/initiatives/Documents/Formulations_Platform_Report1.pdf
5. BDDCS分类（下面的链接提供免费的全文，选择网页右上侧PDF下载）
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3231854/
05 FDA和EMA基于BCS的BE豁免可接受的标准
图源：药事纵横
06 有的药物还会有多个BCS分类，什么原因？
高溶解性定义
目前，BCS分类目前有WHO、FDA和EMA 三个分类方法。其中对于高溶解性，三个监管机构的意见比较同统一，但也有细微差别。FDA对于高溶解性的定义为单次给药的最高剂量能溶解在 ≦250ml pH值为1~7.5的 37℃水溶液中，即认为该原料药属于高溶解性。而WHO和EMA对已高溶解性的定义于FDA不同之处在于收窄了pH值范围，WHO为1.2~6.8，EMA为1~6.8。我们最新的指导原则也采用了1.0~6.8的pH值范围。另外，FDA和EMA对于不同pH值溶液的配制也遵循各国的药典，可能会有细微差别，但极少会敏感的反映到溶解性上来。
高渗透性定义
虽然WHO、FDA和EMA对于高溶解性定义有微小差别，但是对高溶解的分类一般情况下不会产生巨大的影响，三方测定结果趋于一致。但是三方对于高渗透性的定义，却不相同。FDA规定，药物的吸收程度≥ 90%，即为高渗透性；而WHO和EMA放宽了高渗透性的定义，认为药物的吸收程度≥ 80%即可认定为高渗透性，这使得一些原本按FDA规定不在BCS I 范围内的药物被划入BCS I 类。最典型的例子就是阿司匹林，乙酰水杨酸，按照FDA的定义被划入BCS III，而根据WHO/EMA的分类则可以划入BCS I。这也是为什么区别多发生在BCS 1和3的原因。
基于BCS分类下的风险评估
内业普遍认为，原料药的溶解性、渗透性和制剂的溶出度决定了口服固体制剂在体内的吸收速度和程度。但是，其他相关行为，比如原料药的晶形、粒度，制剂的所使用的辅料类别和用量、制剂的生产工艺，以及特定人群的药代动力学差异都可能影响药物吸收的速度和程度。因此，一个药物的BCS分类并不能完全代表其在体内的情况，还需要基于风险具体评估。
总结
通常溶解性的测定不会有差别，渗透性测定会有差别，从而导致BCS分类会有不同。渗透性测定有用人体、动物和上皮细胞等方法，不同的研究人员选择的方法不同，即使都用了一种方法，也会由于人的不同、动物种属和细胞来源等造成结果的差异。如都采用人研究渗透性，这其中还包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等等，体内测定的误差较大，影响结果的因素也较多，方法不同得到的结果会有差异，尤其那些渗透性数据介于不同BCS分类边缘的药物，很容易得到不同BCS分类结果。此外，即使相同的数据，采用了不同的统计方法，也会造成BCS分别的不同。
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