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ChP、USP、EP、JP、BP对系统适用性的要求

时间：2023-07-10 来源：浏览：

ChP、USP、EP、JP、BP对系统适用性的要求

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系统适用性 是色谱工作中必不可少的部分，国内外标准都对系统适用性试验做了要求。本文是笔者对色谱实验中系统适用性的漫谈，供广大读者在工作闲暇之处讨论，不足之处还望理解。

系统适用性是液相和气相色谱方法的重要组成部分，用来确认色谱系统的分离度和重复性能够满足特定的分析要求。测试是基于将仪器、电路、实验者和样品作为一个整体进行的。

美国药典规定任何色谱试验一定要进行系统适用性测试，否则，这台仪器做出的数据一律无效； ICH 提出一定要将系统作为整体来测试； FDA 提到应确定一 SOP 进行测试确保系统可用；英国药典规定建立系统适用性是为了任何使用方法时都是有效的；欧洲药典提出系统适用性测试反映了色谱系统性能，是建立分析方法不可或缺的一部分；日本药典与美国药典叙述基本一致； GMP 指出检查分析方法验证过程时，应涉及是否开发了系统适用性试验，并且对每一项系统适用性试验的参数都进行了定义；中国药典并没有单独对系统适用性目的进行叙述，国内色谱工作者往往对系统适用性不够重视，看似简单的系统适用性其实有很多需要关注的地方，其重要性不比方法学中其他验证项差。

一、美国药典系统适用性的要求

美国药典并没有明确对分离度、理论塔板数、拖尾因子、重复性及灵敏度的统一要求，在药典正文中各个品种项下分别规定。当采用标准品或标准品溶液需要重复进样以判断系统的精密度，除非个论中有规定，系统适用性 5 针的数据的相对标准偏差不得超过 2.0% ，当超过 2.0% 时，需要计算连续 6 针进样的数据。在含量测定中，系统适用性的相对标准偏差与进样次数和含量限度上限有关，表 1 是 USP 对含量系统适用性测试相对标准偏差的规定。

表 1 USP 对含量系统适用性 RSD 的要求

含量限度上限	进样次数
3	4	5	6
RSD%
101.0%				0.349
102.0%	0.41	0.59	0.73	0.85
102.5%	0.52	0.74	0.92	1.06
103.0%	0.62	0.89	1.10	1.27

关于对称因子规定参考笔者撰写《拖尾因子、对称因子和不对称因子区别理论》，在此不做赘述。当系统适用性不符合要求时可以适当调整方法参数，不过每个变量的最大值都应该进行验证其系统适用性，对改变后的方法进行重新评价。表 2 是 USP 对参数调整的规定。

表 2 USP 对系统参数再调整的规定

参数	规定变化量
一般是不推荐改变流动相组分，调整比例即可	仅能对最小溶剂组分的量进行改变，不得超过相对量的± 30% 或绝对量的± 10%
流动相 pH 值	正负 0.2 个单位
在满足 pH 值得情况下，缓冲盐浓度波动范围	± 10%
色谱柱长度	± 70%
液相色谱柱内径	与流速配合调整
气相毛细管柱内径	± 50%
液相色谱柱填料±粒径	可以减少 50% ，但不能增大
气相毛细管柱填料粒径	根据需求增大或减少
气相柱流量	± 50%
液相流速	与色谱柱内径配合调整
波长	不能做调整
液相进样体积	可以减少，但不能增加
气相进样体积	可以适当增大或减少
柱温	±10%
进样口温度	±10%
程序升温	±20%

二、欧洲药典和英国药典系统适用性的要求

欧洲药典和英国药典对系统适用性要求也做了非常详细的规定，并且对保留时间、保留体积、死体积、死时间等概念做了详细描述。 EP 和 BP 关于对称因子规定参考笔者撰写《拖尾因子、对称因子和不对称因子区别理论》，在此不做赘述。系统适用性 5 针的数据的相对标准偏差与 USP 规定基本一致。当系统适用性不符合要求时可以适当调整方法参数， EP 和 BP 对等度洗脱和梯度洗脱分别做了规定，详见表 3 。

表3 EP和BP对系统参数再调整的规定

类型	参数	规定变化量
等度洗脱	流动相组分	最小溶剂组分的量改变时，不得过相对量的 ±30% ，或者绝对量的 ±2% ，以数字大者为准，但不得过 ±30%
流动相 pH 值	正负 0.2 个单位
流速	±50% ，可以随柱尺寸改变
柱参数	固定相不得改变，粒径可以减少 50% ，不得增加
柱尺寸	长度改变 ±70% ，内径可以改变 ±25%
柱温	±10 ℃
波长	不得改变
进样量	可以减少，不得增加
梯度洗脱	流动相组分	更换后组分洗脱能力要增强，主峰保留时间改变 ±15%
流动相 pH 值	不得改变
流动相盐浓度	±10%
流速	与等度洗脱一致
柱尺寸	固定相不得改变，粒径不得改变，长度和内径与等度一致
柱温	±5 ℃
波长	不得改变
进样量	与等度一致
气相	毛细管柱粒径	可减少 50% ，但不能增大尺寸
毛细管柱膜厚	-50%~+100%
毛细管长度	±70%
内径	±50%
柱流量	±50%
柱温	±10%
进样体积	根据需求可以增大或减少

三、日本药典系统适用性要求

日本药典要求在液相中的系统适用性一般重复进样 6 次，需要根据实际情况确定适合的相对标准偏差。比如 6 次进样的相对标准偏差不大于 1.0% ，则要求杂质含量不得大于 5.0% ，含量应在 98.0%~102.0% 范围内。杂质含量在 0.5%~1.0% 范围内，则要求系统适用性的相对标准偏差不大于 2.0% 。不过，在利用梯度方法或者样品包含强保留组分时，可以适当减少进样次数来确定新的接受限度以满足系统适用性，表 4 是不同进样次数对应 6 次进样的限度规定。

表 4 不同进样次数对应 6 次进样的限度规定

进样次数	RSD%
6	1%	2%	3%	4%	5%	10%
5	0.88%	1.76%	2.64%	3.52%	4.40%	8.81%
4	0.72%	1.43%	2.15%	2.86%	3.58%	7.16%
3	0.47%	0.95%	1.42%	1.89%	2.37%	4,73%

上述要求均指在液相中，对于气相色谱可以适当放宽。 JP 并没有单独对理论塔板数、拖尾因子及分离进行规定，而是在药典正文各个品种下进行规定。当系统适用性不符合要求时可以适当调整方法参数， JP 并没有像 USP 、 EP 及 BP 一样进行详细规定，只是简单叙述可以从色谱柱、流动相、柱温等进行改变以适应系统适用性要求。

四、中国药典系统适用性的要求

中国药典要求定量分析时，分离度应大于 1.5 。进行重复性分析，采用外标法时，取对照品溶液连续进样 5 次，峰面积相对标准偏差不大于 2.0% ，采用内标法时，配制 80% 、 100% 和 120% 对照品溶液，加入规定量的内标溶液，配成 3 种不同浓度的溶液，分别至少进样 2 次，计算平均校正因子，其相对标准偏差不大于 2.0% 。拖尾因子规定参考笔者撰写《拖尾因子、对称因子和不对称因子区别理论》，在此不做赘述。当系统适用性不符合要求时可以适当调整方法参数， ChP 同样对参数改变做了要求。表 5 是 ChP 对系统参数在调整规定。

表5 ChP 对系统参数在调整规定

参数	规定变化量
固定相种类	不可变化
流动相种类	不可变化
检测器类型	不可变化
流动相比例	以组分比例较低者（小于等于 50% ）相对于自身的该变量不超过±30%，改变总量不超过±10%，总量以10%为限
进样量	根据需求改变
柱温	根据需求改变
色谱柱尺寸	根据需求改变
流速	根据需求改变

五、对系统适用性的要求

我们在进行系统适用性试验时会依据情况而定，如果含量和有关物质是一种方法，则只需要进行系统适用性试验。反之，则应区别对待。对于含量的系统适用性试验应配制规定样品浓度的主成分，添加所有已知杂质进样 6 次重复进样试验，首先要求 6 次进样的杂质与主成分的分离度均大于 2.0 ，并且主成分的拖尾因子应在 0.95~1.05 之间，理论塔板数可根据实际情况酌情而定（比如色谱柱性能变差则峰形变平等等）。再者就是 6 次进样的主成分的峰面积相对标准偏差不大于 1.0% ，保留时间的相对标准偏差不大于 1.0% 。

对于等度洗脱方法或者已确定各杂质保留时间足够稳定，可以采用上述混合溶液单针进样，考察分离度、理论塔板数及拖尾因子，再以主成分对照品溶液行 3 次连续进样两两计算峰面积及保留时间的相对标准偏差均不大于 1.0% ，或者 6 次连续进样的峰面积及保留时间的相对标准偏差均不大于 1.0% 以确定系统满足测定要求。有关物质的系统适用性应制备混有至少大于限度浓度杂质的主成分对照品溶液进行 1 次进样，根据实际情况确定分离度、拖尾因子及理论塔板数要求，再按照含量系统适用性测试中对照品方法进行测定即可。

系统适用性样品

系统适用性应使用经过确认的一级或二级对照品和任何必要的物料进行系统适用性检查，以确保足够的方法性能。一个新批次高度纯化的对照物料（例如来自化学品供应商或自制）应采用一级对照品进行确认。未确认为对照品的制剂或 API 不应用于系统适用性测试。即使 API 或制剂经过恰当确认成为对照品，如果是来自待检样品相同批次，则亦不能用于系统适用性测试。所以我们日常药物分析工作中是不能用供试品作为系统适用性样品的，采用供试品进行系统适用性测试具有直到检测合格为止的嫌疑。

系统适用性试验什么时候做

何时进行系统适用性因人而异，每个人都有一套自己的标准，笔者认为在系统发生变动时都要进行系统适用性试验（比如新配制流动相、比如更换同型号新购色谱柱、比如更换气体），还有在长时间进行运行样品时也及时进行系统适用性封针操作。方法验证试验一定包括系统适用性测试。正如前文所说，没有进行系统适用性试验的系统任何数据都是无效的。

参考文献

【1】美国药典

【2】欧洲药典

【3】英国药典

【4】日本药典

【5】中国药典

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基于中美药典及ICH指导原则的药品质量标准建立与分析方法开发验证培训班

时间： 07月21日-23日

地点：成都市

课程概述

药物分析方法的建立和应用是药物研发和质量控制分析的核心内容。伴随着法规对产品及其生产工艺生命周期管理的要求，制药企业如何从分析方法生命周期的角度开发高效的分析方法并应用于质量控制分析，是摆在全球制药行业研发和质量管理层面前的重要问题。为此，我们定于 202 3 年 07 月 21 日 -23 日 在 成都市 举办 “ 基于中美药典及 ICH 指导原则的药品质量标准建立与分析方法开发验证培训班 ”，

课程时间安排

07月22日

9:00-12:00 13:30-16:30

基于中美药典与 ICH 指导原则的药品质量标准建立规范化过程解析

一、如何依据中美欧药典及 ICH 指导原则确定质量标准研究内容

1 制剂通则规定及制剂特性要求

2 质量研究与制备工艺研究、稳定性研究之间的关系

二、如何依据中美药典与 ICH 指导原则建立分析方法

1 根据选定的研究项目及试验目的确认被选择分析方法所要达到的目标

2 原料药及制剂生产分析方法选择及质量控制

3QbD 分析方法设计与产品质量控制

4 原料药和制剂特性品质的建立

三、如何依据中美药典与 ICH 指导原则确定质量标准的项目及限度

1 残留溶剂限度控制及限度制定依据

2 杂质和降解产物的控制及限度设置

3 举例说明：①原料药的进厂检验标准的制定；②进口药品注册标准的起草；③放行标准与货架期标准的比较等

四、如何撰写符合中国药典格式的质量标准

1. 不同研发阶段的质量标准制订关注点

2. 依据中国药典的规范用语及格式制订出合理、可行的质量标准

3.2020 版药典中关于色谱法新体例格式解读等

4. 实例说明质量标准叙述中应注意的问题

主讲人：张老师北京市药品审评专家，北京药监局新药研制现场核查专家， CFDA 高级研修学院客座讲师。在北京市药品检验所任职近 30 年，主要负责药典标准的起草和复核、国内新药的审批以及进口药品的质量标准复核工作。

7月23日

9:00-12:00 13:30-16:30

基于 ICH 指导原则 的分析方法 开发验证

一、 ICHQ14分析方法开发要求细读与启示

1）引言 -Q14背景、关键原则、指南目的、期望的获益；

2）分析方法目标配置文件(ATP)研究；

3）分析方法开发和持续改进的知识和风险管理；

4）分析方法耐用性和参数范围的评价；

5）分析方法控制策略-分析方法既定条件；

6）分析方法生命周期管理和批准后的变更；

7）开发多变量分析方法

8）开发实时放行检测分析方法-特殊考虑

9）分析方法相关信息的提交

10）实例分析

例 1 小分子药物中作为特定工艺有关杂质的异构体测量

例 2 抗肿瘤坏死因子 α 单克隆抗体的效价测量

二 、基于 USP与ICH的分析方法验证

1) 方法验证基本要求

1 分析方法验证适用范围 2.分析方法的生命周期管理

3 可报告范围确定 4 稳定性指示方法 5 多变量分析方法

2) 分析方法验证的主要内容及关键要点

1专属性评估，多种方法验证方法的专属性

2准确度实验设计原则和可接受标准

3精密度实验设计原则和可接受标准

4 工作范围确定

4.1 校准模型建立线性或非线性和范围设计的基本原则

4.2 低范围限的验证，检测限和定量限的评估

5方法耐用性的设计和评价

6 系统适用性试验的选择

主讲人：王老师原省药检验院副院长、主任药师

会务费

培训费： 2600 元 / 人，包含 ( 专家费、资料费、场地费、现场问答等 ) 。食宿统一安排，费用自理。（团队报名可享优惠）

培训报名联系人 ： 王老师

微信/手机：15506140531（微信同号）

会议培训汇总

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