宾夕法尼亚州立大学Ramesh Giri教授课题组 Science: 光促进实现非活化烯烃与活性亚甲基化合物的分子间环丙烷化反应

近期， 美国宾夕法尼亚州立大学 Ramesh Giri教授课题组 报道了简单的光氧化还原催化体系，高效实现了非活化烯烃与活性亚甲基化合物的分子间环丙烷化反应。该反应在空气或氧气存在下进行，由蓝光激发的光氧化还原催化剂以及碘（作为碘分子添加或由烷基碘原位生成）作为辅助催化剂共同催化下完成的。机理研究表明光敏O ₂ 在碳自由基的生成过程中起着至关重要的作用。相关成果以“   Photosensitized O ₂  enables intermolecular alkene cyclopropanation by active methylene compounds” 为题 发表在 Science 上。

环丙烷是合成复杂分子和天然产物的重要中间体，此外，环丙基也是生物活性分子和天然产物的关键基团（图1）。因此，环丙烷化反应是有机合成中研究最多的构建张力环的反应之一。然而，全碳三元环也是最难制造的环之一，因为其存在较大的张力会使环非常不稳定，从而使其在反应过程中极容易开环。尽管卡宾插入烯烃、Simmons-Smith反应、Johnson-Corey-Chaykovsky反应、Kulinkovich反应等反应过程可以实现环丙烷骨架的构建，但是均在某些方面存在一定的缺陷和局限性。因此，利用简单易得的起始原料实现非活化烯烃的催 化环丙烷化反应具有重要意义，且具有一定的挑战。

  图1. 含有环丙基环的上市药品

首先，作者选用4-苯基丁烯1和丙二酸二乙酯2作为模板底物进行反应探索（图2）。通过一系列反应参数筛选，作者发现当使用1(0.1 mmol), 2 (0.2 mmol), 4-CzIPN (2 mol%), cHex-I (0.1 mmol), 在DMF (5.0 mL)中，440 nm蓝色LED照射下，在氧气氛围下室温（35-40 oC）反应3小时可以以99%的GC产率得到环丙烷化产物4，且产物结构通过X-射线单晶衍射得到了验证。在条件优化过程中，作者得到了如下关键信息：1）除了cHex-I之外，其它的烷基碘化物如正丁基碘、异丁基碘和环戊基碘等均可实现该转化。但烷基氯化物和烷基溴化物对反应无效；2）反应在极性溶剂DMF作溶剂时最有效，在其它极性溶剂和中等极性溶剂中反应效果欠佳；3）在氮气气氛下以及不存在cHex-I时反应不发生；4）当在10% O2/N2气氛下，小量反应（0.1 mmol）时同样高效（99%），但大量反应（10 mmol）时产率有所降低（82%）。

图2. 假设及反应参数优化

根据烷基碘化物和O2在催化转化中的作用，进一步研究了反应机理。 实验表明，烷基自由基不参与PC自由基阳离子的催化转化还原。 相反，由I2水解或氧化产生的碘化物(I−)或碘酸盐(IO3−)提供了减少中间PC自由基阳离子所需的电子。 为了进一步确认I2的作用，用5 mol % I2取代cHex-I进行了标准催化反应。 在O2、空气和10% O2条件下分别以99%、89%和83%的产率生成环丙基产物4。 基于此，研究提出了环丙烷化反应的催化循环(图3)： O2首先被光激发的PC*还原为O2•−，它从活性亚甲基化合物中提取α-H生成α-C自由基，在反应中没有生成碳烯中间体。 在没有烯烃的情况下，α-C自由基发生自由基二聚化，随后进一步氧化生成单羟基和二羟基化产物(31和32)。 α-C自由基随后很可能与烯烃加成形成次生C自由基，次生C自由基随后与O2反应生成过氧自由基阴离子。

原文链接

https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.adg3209