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ACS Nano副主编，最新Nature Materials！

时间：2023-08-24 来源： 浏览：

ACS Nano副主编，最新Nature Materials！

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纳米粒子从实体肿瘤中的退出机制！
纳米颗粒通过内皮细胞、间隙或其他机制进入肿瘤，但它们是如何离开的尚不清楚。目前的研究范式认为，肿瘤淋巴管的塌陷损害了纳米粒子的出口，导致纳米粒子的滞留增强。 加拿大多伦多大学 Warren C. W. Chan 教授 团队 展示了纳米颗粒通过肿瘤内部或周围的淋巴管离开肿瘤。主要的淋巴出口机制取决于纳米颗粒的大小。 通过淋巴管离开肿瘤的纳米粒子回到血液系统，使它们能够再循环，并在另一阶段与肿瘤相互作用。 该研究结果使该团队能够定义纳米颗粒递送到实体肿瘤的机制，以替代增强的渗透性和保留效应。 该研究称这种机制为主动运输和保留原理。 这种传递原理为设计用于癌症治疗和检测的纳米药物提供了一个新的框架。 该研究以题为“The exit of nanoparticles from solid tumours”的论文发表在《 Nature Materials 》上。
【纳米颗粒通过肿瘤内淋巴管离开肿瘤】
该研究调查了纳米颗粒是否通过肿瘤内淋巴管离开肿瘤。首先确定了纳米颗粒是否向淋巴管移动并进入淋巴管。该研究将15 nm金纳米颗粒静脉注射到B16F10荷瘤小鼠体内。使用三维(3D)暗视野和荧光显微镜在注射后1小时、24小时和120小时成像纳米颗粒(白色)和淋巴管(绿色)。这些时间点捕捉到纳米颗粒聚集和离开肿瘤。结果表明， 纳米颗粒向肿瘤内淋巴管移动，到达管壁，并在管腔内被发现。 通过组织学和透射电子显微镜证实瘤内淋巴管排出纳米颗粒作为补充证据。组织学使更大的肿瘤淋巴管数量得以量化，而透射电子显微镜使单个纳米颗粒得以可视化。
图1.纳米颗粒排入肿瘤内淋巴管
【纳米颗粒通过瘤周淋巴管离开肿瘤】
该研究调查了纳米颗粒是否通过肿瘤周围的淋巴管离开肿瘤，称为瘤周淋巴管。这一过程需要纳米颗粒从肿瘤边缘转移出来，积聚在周围组织中，并被瘤周淋巴管排出。使用了与研究肿瘤内淋巴管相同的实验方法，研究了纳米颗粒是否通过瘤周淋巴管离开肿瘤。 结果表明，这些由瘤周淋巴管引流的纳米颗粒是从肿瘤中运输出来的，并不是通过血液循环独立产生的。即纳米颗粒是通过瘤周淋巴管从肿瘤中排出的。
图2.纳米颗粒排入肿瘤周围淋巴管
【纳米粒子很少通过血管离开肿瘤】
该研究调查了纳米颗粒是否通过血管离开肿瘤。假设这种退出机制同时使用间隙和传输小泡，因为这些结构用于纳米颗粒进入。并将15nm纳米颗粒直接注射到B16F10肿瘤中，并在1小时后利用透射电子显微镜在内皮细胞间隙和小泡中发现了15nm纳米颗粒。这一成像证实了纳米颗粒通过血管离开肿瘤，因为这个方向的可能性最大，但该研究的表征显示，与纳米颗粒通过淋巴管离开相比，这些过程是罕见的。对于缝隙和囊泡，通过血管传输的纳米颗粒的密度分别为每毫米7.2和10.4纳米颗粒。这些数值与瘤内和瘤周淋巴管形成对比，后者每毫米分别输送43.5和2123.3个纳米颗粒。该研究对不同的纳米材料重复了这种量化。将100 nm的金和二氧化硅纳米颗粒注入B16F10肿瘤内，1h后用透射电子显微镜观察血管长度分别为1 mm和0.75 mm， 在空隙和囊泡内均未观察到纳米颗粒的设计。 对MMTV-PyVT肿瘤模型重复了这一量化，再次指出， 纳米颗粒很少通过间隙和小泡运输。
图3.纳米颗粒通过血管离开肿瘤
【主要退出机制取决于规模】
该研究确定了主要的退出机制。首先研究是否有更多的纳米颗粒通过淋巴管(瘤内和瘤周)或血液机制离开肿瘤。使用淋巴管造影术确定了肿瘤引流淋巴系统，并进行血管结扎以防止纳米颗粒转移出淋巴系统并进入血液循环。结果表明， 主要的退出机制是纳米颗粒尺寸的函数。较小的(15 nm)和较大的(50 nm和100 nm)纳米颗粒分别通过瘤周和瘤内淋巴管离开肿瘤。中等大小(30 nm)的纳米颗粒通过瘤内和瘤周淋巴管以相似的比例离开肿瘤。
图4. 主要的退出机制是纳米颗粒尺寸的函数
【淋巴释放的纳米颗粒重新进入循环】
淋巴系统在胸导管和右淋巴干的血管系统相连。口服和皮肤给药的纳米颗粒通过这些途径从淋巴系统转移到血液循环。这里， 该研究证实了通过淋巴机制离开肿瘤的纳米颗粒也通过胸导管进入血液循环。 通过经心脏灌注B16F10-荷瘤小鼠，将15 nm金纳米颗粒注射到肿瘤中，并对排出肿瘤的淋巴管系统进行荧光成像。并进一步运用活体成像和ICP-MS证实， 纳米粒子在通过淋巴机制离开肿瘤后被转移回血液循环。这些纳米粒子有可能在体内循环，并在另一个过程中与肿瘤相互作用。
图5.通过淋巴管离开肿瘤的纳米颗粒返回血液循环
现在可以对纳米粒子肿瘤的传输过程有一个更广泛的看法。纳米颗粒通过主动转运过程进入肿瘤，包括跨内皮细胞，囊泡-空泡细胞器，以及旁观者效应。 纳米颗粒通过细胞或流体动力机制在肿瘤环境中传输。然后，纳米颗粒通过肿瘤内或瘤周淋巴管离开肿瘤，具体取决于它们的大小。 通过淋巴机制离开肿瘤的纳米颗粒通过排出肿瘤的淋巴系统运输，淋巴系统包括多个淋巴结和血管。 这些纳米颗粒最终重新进入血液循环，可以再次将它们输送到肿瘤。 在这张图中，纳米颗粒滞留是由于从进入到出口的运输延迟而导致肿瘤中纳米颗粒的数量。这种延迟是传输机制(例如，扩散、对流、基于细胞的)以及纳米颗粒与肿瘤的细胞和非细胞成分相互作用的函数。这些相互作用可能会永久性地将纳米颗粒困在肿瘤内。由于生物成分的不同，这些相互作用可能在不同的肿瘤模型中有所不同，从而导致不同的纳米颗粒保留量。 该研究将这些运输过程的集合称为主动运输和保留(ATR)原理。
图6.主动传输和保留（ATR）原理
【小结】
该研究的主要进步是ATR原理。 这种机制发生在固体和软纳米颗粒以及多种肿瘤模型中。该研究提出的原则应该会引发健康的辩论和讨论，并激发一系列新的研究活动来填补ATR原则的细节。该研究概述了四个研究领域:(1)确定纳米颗粒通过内皮细胞的转运机制。(2)通过纳米颗粒与肿瘤微环境组分的相互作用，评估纳米颗粒设计在影响肿瘤滞留方面的作用。(3)探讨肿瘤组织中淋巴管与健康组织在功能和生理上的差异(如通透性变化、流体输送能力等)。(4)研究功能性淋巴管对肿瘤内纳米颗粒运输的影响。这些基础研究将定义ATR原理的设计规则和数学方程。最终，这一原理将改变我们用于肿瘤输送的工程颗粒和材料的策略。 它应该引导研究人员通过纳米颗粒与生物系统之间的分子相互作用来控制纳米颗粒的运输和保留，以增加递送， 希望这将改善纳米药物对人类患者的临床转化。
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来源：BioMed科技
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