Circulation | 上海交通大学卜军团队发现腹主动脉瘤形成的新机制

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腹主动脉瘤是一种严重的主动脉疾病，目前尚无有效的药物治疗方法。 核激素受体LXRα(肝脏X受体α)由 NR1H3  基因编码，是与几种血管病变相关的关键转录介质，但其在AAA中的作用尚不清楚。

2024年4月2日，上海交通大学卜军团队在 Circulation （IF=38）在线发表题为“ LXRα Promotes Abdominal Aortic Aneurysm Formation Through UHRF1 Epigenetic Modification of miR-26b-3p ”的研究论文， 该研究发现LXRα通过UHRF1表观遗传修饰miR-26b-3p促进腹主动脉瘤形成。 在AAA患者和血管紧张素II或CaCl ₂ 处理小鼠的主动脉中观察到LXRα上调。在2种小鼠模型中，敲除全局或血管平滑肌细胞特异性 Nr1h3 可抑制AAA的形成。LXRα功能的丧失可阻止细胞外基质变性、炎症和血管平滑肌细胞表型转换。

通过转录组测序和染色质免疫沉淀测序的综合分析，发现表观遗传主调控因子 Uhrf1 是LXRα的直接靶基因。在血管紧张素II和CaCl ₂ 诱导的小鼠模型中，UHRF1(泛素样含有PHD和RING finger结构域1)一致增强了AAA发展的易感性。然后，在血管平滑肌细胞中使用CUT&Tag(靶下切割和标记)、RRBS(亚硫酸氢盐还原测序)和ATACseq(转座酶可及染色质测序)测定了UHRF1介导基因的CpG甲基化状态和启动子可及性，结果表明，UHRF1募集到miR-26b的启动子导致DNA超甲基化，并伴有相对封闭的染色质状态。miR-26b-3p的低表达与AAA患者的高风险相关，维持miR-26b-3p的表达可以阻止AAA的进展，缓解整体病理过程。 该研究揭示了LXRα/UHRF1/miR-26b-3p轴在AAA中的关键作用，并为AAA提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。