图1. crPROTAC工作原理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
王卫课题组在降解蛋白的PROTAC分子（ARV-771和DT2216）中通过合理设计引入反式环辛烯（TCO）基团，合成了前药分子TCO-ARV-771和TCO-DT2216。同时，针对癌细胞表面特异性过表达的αvβ3整合素，合成了靶向癌细胞表面的
c
(RGDyK)-Tz。
c
(RGDyK)-Tz能够在癌细胞中选择性地被αvβ3整合素识别并转运至癌细胞中。TCO-PROTAC在癌细胞内与
c
(RGDyK)-Tz发生点击-释放化学反应，TCO基团脱去后，释放有降解活性的小分子PROTAC（图2）。不同于其他PROTAC的修饰方式，这种点击-释放PROTAC（
cr
PROTAC）策略可以保证活性分子在体内复杂环境的高效定点释放。研究结果表明TCO-ARV-771和
c
(RGDyK)-Tz在3 h内保持稳定，足以进行点击反应；
c
(RGDyK)-Tz选择性地有效地进入αvβ3整合素过表达肿瘤细胞，选择性地将相应的PROTAC递送到癌细胞。用
c
(RGDyK)-Tz生物正交激活TCO-ARV771促进BRD4在HeLa细胞中的降解，同时由
cr
PROTAC过程形成的ARV-771通过泛素-蛋白酶体途径促进蛋白质降解。
图2. TCO-ARV-771与c(RGDyK)-Tz 反应释放具有降解活性的ARV-771。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
这种新的生物正交控制前药策略，可以癌细胞选择性方式选择性控制PROTAC的靶向降解活性。与依靠癌细胞生物标志物或肿瘤微环境进行药物递送和激活的常规PROTAC前药不同，新的生物正交按需方法能够在肿瘤部位靶向激活和释放PROTAC，因此，该方法最大限度地减少了过早的药物激活。
这一成果近期发表在
Journal of the American Chemical Society
上，文章第一作者是亚利桑那大学博士研究生
常梦阳
，通讯作者为亚利桑那大学药学院
王卫
教授。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：Bioorthogonal PROTAC Prodrugs Enabled by On-Target ActivationMengyang Chang, Feng Gao, Devin Pontigon, Giri Gnawali, Hang Xu, and Wei Wang*J. Am. Chem. Soc
.,
2023
,
145
, 14155–14163, DOI: 10.1021/jacs.3c05159
王卫教授简介
王卫，现为亚利桑那大学R. Ken Coit药学院Coit教授，药物研发中心共同主任，在有机合成化学，药物化学和化学生物学等领域发表论文330多篇，H-index 81。其研发的治疗药物成瘾性新药已转让给Novo Nordisk，并开展临床研究。任
Green Synthesis and Catalysis
共同主编，《中国化学快报》、《药学学报（英文版）》和
Acta Materia Medica
等杂志编委。
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