Blood | 浙江大学应美丹团队发现急性髓性白血病分化阻滞和干性的调控新机制

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急性髓性白血病(AML)是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤。 接受最密集治疗的患者中有近50%不可避免地会复发，可能是由于耐药白血病干细胞(LSCs)的持续存在。 AML细胞(尤其是LSCs)高度依赖线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)存活，但OXPHOS过度活跃的机制尚不清楚，也缺乏抑制OXPHOS的非细胞毒性策略。

2023年5月22日，浙江大学应美丹团队在 Blood （IF=25）在线发表题为“ Palmitoyltransferase ZDHHC21 regulates oxidative phosphorylation to induce differentiation block and stemness in AML ”的研究论文， 该研究首次证明棕榈酰转移酶ZDHHC21是AML细胞中OXPHOS高活性的关键调节因子，ZDHHC21的缺失/抵抗可以通过抑制在AML细胞中的OXPHOS有效地诱导了骨髓分化并削弱了干性潜力。 有趣的是，FLT3-ITD突变的AML细胞表达了更高水平的ZDHHC21，并且对ZDHHC21抑制表现出更好的敏感性。 在机制上，ZDHHC21特异性催化线粒体激酶AK2的棕榈酰化，并进一步激活白血病母细胞中的OXPHOS。

抑制ZDHHC21可抑制AML细胞的体内生长，延长AML细胞系和PDX-AML原细胞接种小鼠的存活时间。此外，靶向ZDHHC21抑制OXPHOS可显著消除AML原细胞，提高复发/难治性白血病的化疗效果。 总之，这些发现不仅揭示了棕榈酰基转移酶ZDHHC21在调节AML氧化磷酸化中的新的生物学功能，而且还表明抑制ZDHHC21是AML患者，特别是复发/难治性白血病患者的一种有前景的治疗方案。