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暨大刘明贤教授课题组《Adv. Healthc. Mater.》：生物聚合物介导埃洛石纳米管在棉纤维上牢固组装制备高效止血敷料

时间：2022-11-17 来源：浏览：

暨大刘明贤教授课题组《Adv. Healthc. Mater.》：生物聚合物介导埃洛石纳米管在棉纤维上牢固组装制备高效止血敷料

化学与材料科学

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急性出血导致的死亡是军事冲突、事故和外科手术中的严重问题。快速止血对于院前护理中出血患者生存至关重要。然而，目前所用的快速止血材料的无机活性成分（如沸石、高岭土等）容易从敷料基材上脱落，进而带来局部炎症和远端血栓风险，严重时甚至需要截肢。例如高岭土浸渍敷料QuikClot战斗纱布在军队中应用最为广泛，然而高岭土与敷料纤维的结合较弱，掉落的高岭土已被报道存在严重健康风险。因此，开发一种牢固、高效、安全的止血敷料对降低出血控制中的风险具有重要意义。

近日， 暨南大学刘明贤课题组 利用了生物聚合物海藻酸与埃洛石纳米管（ HNTs）之间的静电吸引和氢键相互作用，使 HNTs受毛细力和离子键驱动向富含Ca ²⁺ 离子的棉纤维上组装。这种界面组装过程是牢固的，在经过苛刻的水洗处理后仍保持高凝血活性，且施用于伤口后几乎无 HNTs残留。这种HNT-海藻酸-棉敷料（称为HAC敷料）具有协同的止血活性：（1 ） HNTs通过浓缩血液、激活血小板、提供负电荷表面和激活凝血因子等多种机制发挥强烈的促凝血作用；（2 ） Ca ²⁺ 离子是多种凝血通路的关键辅因子；（ 3 ）海藻酸可改变血液流变性能和聚集红细胞。这种设计不仅加速了血凝块的形成，而且止血活性材料不会残留于患处，在体外和动物实验中都展现优异的出血控制效果和高安全性。

该研究成果以 “Assembly of Clay Nanotubes on Cotton Fibers Mediated by Biopolymer for Robust and High-Performance Hemostatic Dressing” 为题发表在《 Adv. Healthcare Mater. 》上（影响因子11.092 ，一区 TOP）杂志上。该论文第一作者是暨南大学化学与材料学院2020 级博士生冯悦， 暨南大学刘明贤教授 和 路易斯安那理工大学的 Yuri Lvov 教授为共同通讯作者。

图1 生物聚合物介导HNTs在棉纤维上的组装制备坚固止血敷料用于安全有效的出血控制

HNTs与海藻酸分子通过静电相互作用和氢键桥接，并与富含Ca ²⁺ 的纤维发生离子键合，通过蒸发在纤维界面上形成 HNT-藻酸酸牢固网络（图2a-2d）。研究发现海藻酸可促使HNTs呈现液晶现象（图2e），暗示两者之间存在强的相互作用。TEM图像显示聚合物主要分布在HNTs的内腔（图2f）。HNTs的氢氧化铝内腔带正电，二氧化硅外表面带负电，从而吸引含羧基的负电荷海藻酸分子进入HNTs内腔。这种现象也增加了HNTs的总负电荷（图2f）。

FTIR光谱（图1h）进一步证实了HNTs和海藻酸分子之间的氢键相互作用（O-H ... O）。海藻酸的C=O伸缩振动和HNTs的Al-OH伸缩振动分别从1595 cm ^-1 和 3626 cm ^-1 偏移到 1652 cm ^-1 和 3623 cm ^-1 。 Si-O-Si伸缩振动也从1026 cm ^-1 移动到 997 cm ^-1 。此外，将 HNTs分散液滴入 Ca ²⁺ 溶液后观察到絮凝（图 2j），此外，观察到HNTs的-OH峰向3548 cm ^-1 的移动，表明 Ca ²⁺ 和 HNTs之间形成了H-O→ Ca ²⁺ 配位（图 2k）。 Ca ²⁺ 的存在也将 HNT-海藻酸中海藻酸的C=O伸缩峰从1607移至1600 cm ^-1 （图 2l）。这些相互作用在HNTs在纤维上的牢固组装中起着至关重要的作用。

图 2 HNT-海藻酸-Ca ²⁺ 互作分析。

图 3a展示了牢固组装过程示意图。该技术包括两个关键步骤：高 Ca ²⁺ 浓度的棉纤维制备技术和 HNTs-海藻酸复合物在纤维表面的组装技术。高 Ca ²⁺ 浓度的棉纤维是通过将商业棉织物浸入 Ca ²⁺ 溶液（ 20 mM）中直至饱和后干燥获得的。亲水性多孔纤维的膨胀收缩过程（伴随着润湿和蒸发）使离子彻底渗透到纤维孔隙各处。同时，将具有不同海藻酸和HNT质量比的溶液（以0.6 wt%海藻酸和1 wt% HNTs为最佳）混合搅拌过夜。将高 Ca ²⁺ 浓度的棉纤维垂直于 HNTs-海藻酸复合物分散液中并干燥以获得HAC。在此过程中，由于亲水织物的毛细作用力，具有一定粘度的HNT-海藻酸流体被吸引沿纤维缓慢向上移动；此外，界面处的高阳离子浓度驱使强负电荷性的HNT-海藻酸复合物向纤维界面富集并渗入孔隙各处。

随后的蒸发过程为纳米管组装提供了动力学支持，从而进一步在纤维上形成了坚固的 HNT-聚合物网络。在蒸发过程中，液体三相（固-液-气）接触界面处的液体蒸发速率明显强于液-气界面处。因此，对流流动导致不断补充外边缘，形成纳米管在纤维表面的排列组装。作者发现进入HNTs管内的海藻酸分子提高了分散体的水分散性和稳定性，并且增加粘度进而阻碍HNTs的自由运动，有助于蒸发中纳米管的均匀有序排列。更重要的是，棉纤维中的 Ca ²⁺ 离子通过离子交联形成稳定的 HNT-海藻酸- Ca ²⁺ 网络，蒸发稳定了穿过纤维的牢固 “链”纠缠结构，将HNTs紧紧地锚定在纤维上。不论是HNTs- 海藻酸，还是其复合体向高阳离子浓度的棉纤维界面富集，均利用了不同界面之间的相反电荷的静电吸引，再引入氢键和离子键以提高结合的稳定性。这种策略具有广泛普适性，有希望启发其他材料的牢固涂层和组装设计，并通过形成如共价键等实现更稳定的层间结合。

作者通过一系列的材料表征证实了 HNT-海藻酸的成功涂覆，且有序排列的纳米管涂层均匀覆盖了每根纤维的表面，但不影响敷料纤维之间的疏松结构（图3b-3e）。热重分析显示，HAC敷料上的止血活性成分（HNT-海藻酸- Ca ²⁺ ）负载量约为 34.2%（图3f）。

图3 HAC敷料的制备和表征。

通过浸渍制备的 HNTs棉敷料（HNTs-Cotton）不可避免的存在纳米材料脱落现象。而本工作制备的HAC 敷料具有出色的坚固性（图 4a）。水中超声处理后发现HAC敷料中超过80%的凝血活性成分得以保留，这可避免大量血流冲刷导致的止血活性降低（图4b）。体内荧光成像结果（图4c）也证明了HAC敷料上的止血成分极少残留于患处，可有效减少高凝活性的异物带来可能的健康风险。凝血测试（图4d-4f）证明，由于HAC 敷料的牢固涂层防止了止血成分的损失，其优越的凝血活性在水处理后几乎不受影响。相比之下， QuikClot战斗纱布的止血成分在水处理后大量流失，导致凝血延迟。

图4 HAC敷料上止血成分的牢固性和耐水的凝血能力。

之后作者探究了 HAC敷料的凝血机制。流式细胞术结果（图5a和5b）说明HAC敷料可以显著促进血小板活化。固体表面电位结果（图5c）表明，HNTs和海藻酸显着增加了HAC敷料的表面负电荷，这为凝血因子的活化提供了优良界面。此外，还观察到HAC敷料上大量红细胞聚集，表明HNT-海藻酸- Ca ²⁺ 形成的聚合物网络有助于限制血流，并聚集红细胞（图 5d，左）。还观察到纤维界面血小板活化，纤维蛋白原形成纤维蛋白从而进一步捕获血细胞（图5d，右）。在凝血弹力分析中（图5e和5f），HAC组的凝血综合指数CI（3.9 ）显着优于空白组（ 0.4），凝块形成时间（R值）也缩短。这一系列结果说明，HNTs涂层赋予了棉纤维高促凝活性的无机-生物接触界面，从而通过多种机制启发快速凝血。

图5 HAC的凝血机制和血细胞-涂层界面相互作用。

大鼠肝出血模型（图 6a）用于评估敷料对内脏止血控制效果。观察到基于高岭土的QuikClot战斗纱布和含HNTs敷料（HNT-Cotton，HAC）均显著加速止血过程，并使伤口在3-4分钟内完全凝固从而减少多层敷料中的血液浸润，而棉敷料直到6 分钟后仍在流血（图 6c和6b）。与棉敷料失血3.06±0.90 g相比，HAC敷料和QuikClot战斗纱布将失血分别减少至1.31±0.46 g和1.40±0.25 g，而单独海藻酸涂层敷料（1.71±0.37 g）止血能力相对于粘土组稍弱（图6d）。相对于棉敷料的止血时间（385±137 s），粘土组明显加速了止血（QuikClot战斗纱布：235±20 s；HNT-Cotton：228±69 s；HAC：240±49 s），单独海藻酸涂层敷料加速凝血效果不显著（图6e）。

图6 敷料对大鼠肝脏损伤模型出血控制效果。

作者评估了 HAC 敷料对大鼠股动静脉大出血控制的效果（图 7a）。与肝损伤模型结果类似，含有HNTs的各组均表现出色，都可以在3分钟在伤口形成凝块（图7b）。与棉敷料相比，HAC敷料分别减少了57%和59%的止血时间和失血量（图7c和7d）。所用敷料上的血液浸渍明显减少，敷料用量也从3块减少到1块（图7e）。HAC敷料与对照的棉敷料的止血过程细节见视频1和视频2。该模型中，HAC的止血效果略优于QuikClot战斗纱布，这可能是由于QuikClot战斗纱布上松散的高岭土被剧烈的血流冲走，导致性能下降。总之，高促凝活性的HNTs制备的敷料（无论是牢固结合还是松散结合）都具有优越的出血控制表现。

图 7 敷料对大鼠股动静脉损伤的止血性能。

视频 1 棉敷料应用于大鼠股动静脉大出血模型

视频 2 HAC 敷料有效控制大鼠股动静脉大出血

HNTs与海藻酸分子通过静电吸引与氢键相互作用可用于界面牢固组装。利用亲水的富 Ca ²⁺ 棉纤维的毛细效应和电荷静电吸引，可驱使 HNT-海藻酸在纤维界面上粘附。棉纤维中的 Ca ²⁺ 通过离子键形成稳定的 HNT-海藻酸- Ca ²⁺ 聚合物网络，并通过水蒸发稳定，进而实现了 HNTs涂层在棉纤维上的牢固锚定。制备的HAC 敷料止血活性成分不易脱落，伤口残留极少，在强烈超声处理后仍保持高止血活性，可以用于多种场合的快速止血，因此开发了一种高效、坚固、安全的止血敷料，具有重要的应用潜力。

上述工作得到了国家自然科学基金面上项目（ 52073121）、广东省自然科学基金项目（2019A1515011509）、广州市科技计划项目（202102010117）、中央高校基本科研业务费专项（21622406）等项目资助。

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.202202265

暨大刘明贤教授课题组《Adv. Healthc. Mater.》：生物聚合物介导埃洛石纳米管在棉纤维上牢固组装制备高效止血敷料

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