Science/NCB | 魏文毅/袁钧瑛等团队合作发现长时间缺氧促进坏死和炎症

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EGLN-pVHL通路介导的缺氧诱导因子1α (HIF-1α)脯氨酰羟化是介导细胞在缺氧条件下适应的经典信号机制。

2023年7月3日，哈佛大学魏文毅、中国科学院上海有机化学研究所袁钧瑛及许代超共同通讯在 Nature Cell Biology   （IF=21）在线发表题为“ Prolonged hypoxia alleviates prolyl hydroxylation-mediated suppression of RIPK1 to promote necroptosis and inflammation ”的研究论文， 该研究确定了RIPK1，一种已知的由肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)介导的细胞死亡调节因子，作为EGLN1-pVHL的靶标。EGLN1介导的RIPK1脯氨酰羟化促进RIPK1与pVHL结合，抑制其在常氧条件下的活化。

长时间缺氧通过调节脯氨酰羟化促进RIPK1激酶的激活，而不依赖于TNFα-TNFR1途径。因此，抑制RIPK1的脯氨酰羟化可促进RIPK1激活，从而引发细胞死亡和炎症。肝细胞特异性 Vhl 缺乏促进RIPK1依赖性细胞凋亡介导肝脏病理。 该结果说明了EGLN - pVHL通路在常氧条件下抑制RIPK1激活以促进细胞存活的关键作用，以及缺氧通过调节其脯氨酰羟化来促进RIPK1激活以介导人类疾病中独立于TNFR1的细胞死亡和炎症的模型。

另外， 2023年6月29日，哈佛医学院 魏文毅、 中国科学院上海有机化学研究所袁钧瑛、潘李锋、许代超及美国索尔克生物研究所Reuben J. Shaw共同通讯在 Science  在线发表题为“ Metabolic orchestration of cell death by AMPK-mediated phosphorylation of RIPK1 ”的研究论文， 该研究表明代谢应激促进了TRAIL受体介导的受体相互作用蛋白激酶1 (RIPK1)的激活，而AMPK通过在Ser415位点磷酸化抑制RIPK1以抑制能量应激诱导的细胞死亡。 通过 Ampk 缺失或RIPK1 S415A突变抑制pS415-RIPK1可促进RIPK1的激活。此外，RIPK1基因失活对髓系Ampkα1缺陷小鼠的缺血性损伤有保护作用。 该研究表明，AMPK磷酸化RIPK1代表了一个重要的代谢检查点，它决定了细胞对代谢应激的命运反应，并强调了AMPK-RIPK1轴在整合代谢、细胞死亡和炎症中的作用（ 点击阅读 ）。