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在我们撰写稳定性研究资料的时候，常常需要对已有的数据作出合理的评价，并且得出包括效期在内的研究结论。ICH Q1E指南教会我们，该如何评价稳定性数据，如何建立产品效期或复验期。部分内容在Q1E的基础上引用《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》作为补充。
我们在进行注册申报时，有时长期稳定性试验未至拟定效期末的取样点，即稳定性数据尚不完整。这时常常会使用“外推法”来预测产品的效期或复验期。当然，外推法并非一项随意的活动，并不是我们主观希望现有数据支持多长的效期就可以定多长，也并非只能把效期定在已有完整稳定性数据的时间点。那么具体该如何计算呢?
在此，把Q1E所列的内容汇总成一张图表，希望能较简单地呈现其外推的规则：
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外推至长期试验数据覆盖范围的2倍（外推不超过12个月） |
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能提供相关支持性数据（（1）处方相近；（2）生产规模较小；（3）包装容器相似）
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外推至长期试验数据覆盖范围的2倍（外推不超过12个月） |
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（1）长期试验数据可以进行统计分析而未进行或（2）长期试验数据不能进行统计分析，但可提供相关的支持性数据
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（1）长期试验数据可以进行统计分析并已进行了统计分析，和（2）有统计分析结果和相关支持性数据的支持
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还应讨论说明在短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或处置过程中）时所产生的影响。可用一批原料或制剂进行短于3个月的加速试验，来进一步支持这一讨论。
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应根据长期试验数据来定。在缺乏适宜的加速试验条件的情况下，可取一批样品在较高的温度（如5℃±3℃或25℃±2℃）下、在一个适当的时间周期内进行试验，以说明短期偏离标签上的贮存条件（如运输途中或处置过程中）所产生的影响。
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外推法是一种根据已知数据来推断未来的数据的方法。在申报中，可用外推法建立超过长期试验数据覆盖时间范围的复验期或有效期，尤其适用于在加速试验条件下没有发生明显变化的情况。对稳定性数据进行外推的合理性取决于对变化模式的了解程度、数学模型的拟合度和相关支持性数据。任何外推法应保证外推得到的复验期或有效期对未来放行时检验结果接近放行标准的批次是有效的。
稳定性数据的外推是假定：在所获得的长期试验数据覆盖范围外，其变化模式相同。在考虑采用外推法时，所假定的变化模式的正确性是关键。当判断长期数据是否符合直线回归或曲线回归时，数据本身也可验证所假设的变化模式的正确性，并可用统计方法对数据与假设的直线或曲线的拟合程度进行检验。在长期数据覆盖的时间范围外，不可能进行这种相互验证。因此，由外推法得到的复验期或有效期，应及时采用后续得到的长期稳定性数据不断进行验证。尤其要对承诺的批次，在外推的复验期或有效期的最后时间点上用测得的数据进行验证。
也就是说，(1)外推法假设稳定性趋势是延续的(2)未验证的推测是不完整的(3)验证的过程是用统计方法进行的。
对建立原料药或制剂室温贮藏复验期或有效期数据的评价
应按本节要求，对从正式稳定性研究中得到的数据进行系统评价。应依次对每一个指标的稳定性数据进行评估。对室温贮藏的原料药或制剂，评估应从加速条件下或在中间条件下出现任何明显变化开始，至整个长期试验结果的变化和趋势。在某些情况下，可超过长期试验数据所覆盖的时间范围，外推复验期或有效期。附录A提供的决策树可用于帮助判断。
当加速条件下未发生明显变化时，可根据长期和加速试验的数据来确定复验期或有效期。
1.1长期和加速试验数据显示随时间没有或几乎没有变化和变异
当考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示没有或几乎没有随时间的变化及变异时，表明该原料药或制剂在建议的复验期或有效期内，该指标能很好地符合其认可标准。在这种情况下，一般认为不必进行统计分析，但应当说明判断理由。理由中可包括对变化模式或未变化的讨论，对加速试验数据、质量平衡和/或在Q1A中规定的其它支持性数据的相关性的讨论。可用外推法来设置超过长期试验数据覆盖范围的复验期或有效期，所设置的复验期或有效期可达到长期试验数据覆盖范围的二倍，但不能超过覆盖范围外12个月。
如果考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示了随时间的变化、和/或因子内或各因子间的数据有变异性，则在建立复验期或有效期时应对长期试验数据进行统计分析。当稳定性差异发生在批次之间、其他因子(如：规格、容器大小和/或装量)之间或除数据组合外的其他因素组合(如规格与容器大小和/或与装量组合)之间，建议的复验期或有效期就不应超过由批次、因子或因子组合中所得到的最短时间期限。或者，当指标的变化是由一个特定因子(如规格)引起的，可针对该因子的不同水平(如不同规格)设计不同的有效期。应阐明引起产品变化有差异的原因和这些差异对产品的总体影响。可用外推来设置超过长期试验数据覆盖范围的复验期或有效期，但是，外推的程度取决于该指标的长期试验数据是否能进行统计分析。
如果长期试验数据不能进行统计分析，但能提供相关支持性数据，建议的复验期或有效期可外推至长期试验数据覆盖时间的1.5倍，但不能超过长期试验覆盖时间外6个月。有关的支持性数据包括在开发阶段所研究批次的良好的长期试验数据，这些研究批次与进行初步稳定性的批次相比(1)处方相近;(2)生产规模较小;(3)包装容器相似。
如果长期试验数据能进行统计分析但未进行统计分析，则外推的程度与“数据不能进行统计分析”相同。如果进行了统计分析，当有统计分析和有关支持性数据支持时，复验期和有效期可外推到长期试验数据覆盖时间的2倍，但不得超过覆盖时间外12个月。
当在加速条件下产生明显变化★时，复验期和有效期应根据中间条件和长期稳定性试验的结果来定。
★注：下列物理变化在加速条件下可能会发生，但它们不属于明显变化。如果没有其他明显变化，则不需要进行中间条件试验：
·设计应在37℃熔化的栓剂发生软化，且其熔点得到了明确的验证;
·如果确属于明胶交联引起的，12粒明胶胶囊或凝胶包衣片的溶出度不符合规定。
然而，如在加速条件下半固体制剂发生相分离，则需进行中间条件的试验。另外，在确定“没有其他明显变化”时，应考虑潜在的相互影响。
如果中间条件没有发生明显变化，可用超出长期试验数据覆盖时间的外推法，外推的程度取决于长期试验数据是否能进行统计分析。
若某一考察指标的长期试验数据不能进行统计分析时，如果有相关的支持性数据，可将复验期或有效期外推到长期试验数据覆盖时间外3个月。
如果某一考察指标的长期试验数据可以进行统计分析但未进行统计分析，可外推的程度与数据“不能进行统计分析”相同。如果进行了统计分析，在统计分析和相关的支持性数据支持下，可将复验期或有效期外推到长期试验数据覆盖时间的1.5倍，但不得超过覆盖时间外6个月。
如果在中间条件进行试验时发生明显变化，建议的复验期或有效期不应超过长期试验数据覆盖的时间。另外，还可以建议比长期试验数据覆盖时间更短的复验期或有效期。
对建立原料或制剂低于室温贮藏复验期或有效期数据的评价
除非下面另有规定，需贮存在冰箱的原料药或制剂的数据评估与贮存于室温的原料药或制剂的数据评估的原则相同。
在加速条件下未发生明显变化时，除了外推的程度应更受限制外，可采用在上面阐述的原理外推超出长期稳定性数据覆盖范围的复验期或有效期。
如果长期或加速试验数据随时间几乎没有变化或变异时，一般不用统计分析支持。建议的复验期或有效期可外推到长期试验数据覆盖时间的1.5倍，但不能超出覆盖时间外6个月。
如果长期或加速试验数据显示随时间有变化或变异性，但如果(1)长期试验数据可以进行统计分析而未进行或(2)长期试验数据不能进行统计分析，但可提供相关的支持性数据，建议的复验期或有效期最多可超出长期试验数据覆盖时间3个月。
如果长期或加速试验数据显示随时间有变化或变异时，但如果(1)长期试验数据可以进行统计分析并已进行了统计分析，和(2)有统计分析结果和相关支持性数据的支持，则建议的复验期或有效期可外推到长期试验数据覆盖时间的1.5倍，但不能超出覆盖时间外6个月。
如果在加速放置条件的第3到第6个月发生明显变化，建议的复验期或有效期应依据长期试验的数据来定，不宜外推。另外，还可能定一个比长期试验的数据覆盖的时间更短的复验期或有效期。如果长期试验的数据显示变异性，应采用统计分析对建议的复验期或有效期进行验证。
如果在加速放置条件试验的前3个月发生明显变化，建议的复验期或有效期应依据长期试验数据来定，不宜外推。还可能定一个比长期试验的数据覆盖的时间更短的复验期或有效期。如果长期试验的数据显示变异性，应采用统计分析对设置的复验期或有效期进行验证。另外还应讨论说明在短期偏离标签上的贮藏条件(如在运输途中或处置过程中)时所产生的影响。可用一批原料或制剂进行短于3个月的加速试验，来进一步支持这一讨论。
如果原料药或制剂需冷冻贮存，复验期或有效期应根据长期试验数据来定。对于需要冷冻贮存的原料药或制剂，在缺乏适宜的加速试验条件的情况下，可取一批样品在较高的温度(如5℃±3℃或25℃±2℃)下、在一个适当的时间周期内进行试验，以说明短期偏离标签上的贮存条件(如运输途中或处置过程中)所产生的影响。
需贮存于-20℃以下的原料药或制剂，其复验期或有效期应根据长期试验数据来定，并个案评估。
在《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》中指出：目前尚无针对冷冻保存(-20℃±5℃)原料药的加速试验的放置条件;研究者可取1批样品，在略高的温度(如5℃±3℃或25℃±2℃)条件下进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离标签上的贮藏条件(如在运输途中或搬运过程中)对其质量的影响。
对拟在-20℃以下保存的原料药，可参考冷冻保存(-20℃±5℃)的原料药，酌情进行加速试验。
如果可能，申报资料中应采用适当的统计方法来对长期稳定性数据进行分析。其目的是建立一个高可信度的复验期或有效期，以确保将来在相似条件下生产、包装和贮藏的所有批次的样品的特性在此期间内能符合质量标准的要求。
一旦采用一种统计分析方法评价随时间变化或变异的长期试验数据，则应采用相同的统计方法，去分析承诺批次的数据，用于验证或延长已批准的复验期或有效期。
回归分析是评价定量指标的稳定性数据和建立复验期或有效期的一种合适的方法。定量指标与时间之间的关系决定了这些数据是否需进行转换以进行线性回归分析。一般这种关系可用算术或对数坐标中的线性或非线性函数来表示。有时非线性回归能更好反映其真实关系。
评估复验期或有效期的一个合适的方法是：通过确定某一定量指标(如含量，降解产物)平均值的95%置信限与建议的认可标准(限度)相交的第一时间点来定。
对于随着时间而减小的考察指标，应将其95%单侧置信限的低侧与认可标准相比。对于随时间增大的考察指标，应将其95%单测置信限的高侧与认可标准相比。对于那些既可能增大又可能是减小或者变化的方向未知的考察指标，应计算95%置信限的双侧并与认可标准的上限和下限进行比较。
选择进行数据分析的统计方法，应考虑采用的稳定性设计方案，以便为评估复验期或有效期提供有效的统计学依据。前文讨论的方法可用于评估单批或经适当的统计分析后合并的多批次产品的复验期或有效期。
建立原料药或制剂(除冷冻制剂外)复验期或 有效期数据的评价决策树
撰稿人 | OurGMP
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发
【点这里，进入医药数据库，搜索下载原文】
基于中美药典及ICH指导原则的药品质量标准建立与分析方法开发验证培训班
药物分析方法的建立和应用是药物研发和质量控制分析的核心内容。伴随着法规对产品及其生产工艺生命周期管理的要求，制药企业如何从分析方法生命周期的角度开发高效的分析方法并应用于质量控制分析，是摆在全球制药行业研发和质量管理层面前的重要问题。为
此，
我们定于
202
3
年
11
月
10
日
-12
日
在
南京市
举办
“
基于中美药典及
ICH
指导原则的药品质量标准建立与分析方法开发验证培训班
”，
11月11日
9:00-12:00
13:30-16:30
基于中美药典与
ICH
指导原则的药品质量标准建立规范化过程解析
一、如何依据中美欧药典及
ICH
指导原则确定质量标准研究内容
1
制剂通则规定及制剂特性要求
2
质量研究与制备工艺研究、稳定性研究之间的关系
二、如何依据中美药典与
ICH
指导原则建立分析方法
1
根据选定的研究项目及试验目的确认被选择分析方法所要达到的目标
2
原料药及制剂生产分析方法选择及质量控制
3QbD
分析方法设计与产品质量控制
4
原料药和制剂特性品质的建立
三、如何依据中美药典与
ICH
指导原则确定质量标准的项目及限度
1
残留溶剂限度控制及限度制定依据
2
杂质和降解产物的控制及限度设置
3
举例说明：①原料药的进厂检验标准的制定；②进口药品注册标准的起草；③放行标准与货架期标准的比较等
四、如何撰写符合中国药典格式的质量标准
1.
不同研发阶段的质量标准制订关注点
2.
依据中国药典的规范用语及格式制订出合理、可行的质量标准
3.2020
版药典中关于色谱法新体例格式解读等
4.
实例说明质量标准叙述中应注意的问题
主讲人：张老师
北京市药品审评专家，北京药监局新药研制现场核查专家，
CFDA
高级研修学院客座讲师。在北京市药品检验所任职近
30
年，主要负责药典标准的起草和复核、国内新药的审批以及进口药品的质量标准复核工作。
11月12日
9:00-12:00
13:30-16:30
基于
ICH
指导原则
的分析方法
开发
验证
一、
ICHQ14分析方法开发要求细读与启示
1）
引言
-Q14背景、关键原则、指南目的、期望的获益
；
2）分析方法目标配置文件(ATP)研究；
3）分析方法开发和持续改进的知识和风险管理 ；
4）分析方法耐用性和参数范围的评价 ；
5）分析方法控制策略-分析方法既定条件；
6）分析方法生命周期管理和批准后的变更；
7）开发多变量分析方法
8）开发实时放行检测分析方法-特殊考虑
9）分析方法相关信息的提交
10）实例分析
例
1 小分子药物中作为特定工艺有关杂质的异构体测量
例
2 抗肿瘤坏死因子 α 单克隆抗体的效价测量
二
、基于
USP与ICH的分析方法验证
1)
方法验证基本要求
1 分析方法验证适用范围 2.分析方法的生命周期管理
3 可报告范围确定 4 稳定性指示方法 5 多变量分析方法
2)
分析方法验证的主要内容及关键要点
1专属性评估，多种方法验证方法的专属性
2准确度实验设计原则和可接受标准
3精密度实验设计原则和可接受标准
4 工作范围确定
4.1 校准模型建立 线性或非线性和范围设计的基本原则
4.2 低范围限的验证，检测限和定量限的评估
5方法耐用性的设计和评价
6 系统适用性试验的选择
3）
《分析方法确认指导原则》解读
4）
《分析方法转移指导原则》解读
主讲人：王老师
原省药检验院副院长、主任药师
会务费：
3500
元
/
单位，每单位限额
3
人，包含
(
专家费、资料费、场地费、现场问答等
)
。食宿统一安排，费用自理。
培训报名联系人
：
王老师
微信/手机：15506140531（微信同号）
报名参加此培训课程单位赠送
中国药典格式质量标准撰写实操及案例分析课程
（共计
6课时）
一、
《
质量标准通用格式和撰写指南
》
(2021
第
32
号
)
解读
二、中国药典格式的质量标准的主要内容
1.
体例格式要求（编排顺序、段落、字体、行间距等方面的要求）
2.
符合“凡例”规定的文字术语、计量单位和数字符号
3.
检测方法叙述注意事项举例说明及与试验方案在行文表述上的区别
三、中国药典格式质量标准撰写要求详解
1.
药品名称、结构式、分子式与分子量的格式要求
2.
化学命名的要求与常见错误
3.
含量（或效价）的限度规定规范书写要求
4.
如何撰写药品的性状要求，包括外观、臭、味以及物理常数等；
5.
色谱法、光谱法等鉴别试验撰写的要点分析
6.
有关物质与残留溶剂检测项溶液制备、色谱条件、系统适用性要求、测定法、限度撰写要求与常见错误分析；不同计算方法的表述差异对比
7.AAS
法检测元素杂质检测项撰写要求
8.
溶出度、含量均匀度项下检测方法与含量测定一致或不一致的撰写对比分析
9.
微生物限度、内毒素、无菌等生物安全性检测项撰写要素分析
10.
容量法、色谱法、效价等不同检测技术的含量测定撰写对比分析
11.
纯度测定与纯度项规范撰写要求
12.
类别、规格、贮藏、有效期的规范格式与常见错误分析
三、质量标准起草说明包括哪些内容及注意事项
会议培训汇总
| 地点 |
时间 |
会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看） |
| 济南 |
11
月07-09日
|
【济南】
基于化学创新药案例的药物分析人员关键岗位技能提升（5000元/3人）
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| 南京 |
11
月10-12日
|
【南京】符合ICH与药典的质量标准建立与分析方法开发验证转移确认
|
| 杭州 |
11
月16-18日
|
【杭州】
中外新版指南的制药厂维护管理与实操
|
| 上海 |
11
月16-18日
|
【上海】
医学监查的高效管理与实施要点案例分析及实操
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| 线上 |
11
月18-19日
|
【线上】
2023注册经理能力全面提升实战
|
| 线上 |
11
月18-19日
|
【线上】
蛋白纯化工艺开发及放大要点与工艺验证和保存稳定性策略与应用
|
| 南京 |
11
月24-26日
|
【南京】
质量负责人/质量受权人（QP）
|
| 南京 |
11
月24-26日
|
【南京】
药理模型建立及方法学研究
|
| 北京 |
11
月24-26日
|
【北京】临床试验质量管理体系建设和项目管理及现场核查
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| 线上 |
11
月25-26日
|
【线上】
抗体类药物制剂开发全流程精讲
|
| 线上 |
11
月25-26日
|
【线上】
研发质量管理体系不同阶段全框架梳理建立、难点实施、案例分析
|
| 线上 |
11
月28-29日
|
【线上】
制药高活性产品共线的风险挑战及关键要点案例分析
|
| 南京 |
11
月30-12月2日
|
【南京】
立项信息解读和科研成果转化
|
| 南京 |
12
月07-09日
|
【南京】
加强MAH生产监管及现场检查应对策略
|
| 南京 |
12
月22-24日
|
【南京】
新药研发项目风险与问题全流程管理实操演练
|
| 线上 |
12
月23-24日
|
【线上】
药品全生命周期的质量风险管理
|
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