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贵大池永贵教授团队 Angew：NHC催化Brook-Benzoin反应及其在农药杀菌剂研发中的应用探索

时间：2022-06-19 来源：浏览：

贵大池永贵教授团队 Angew：NHC催化Brook-Benzoin反应及其在农药杀菌剂研发中的应用探索

化学与材料科学化学与材料科学

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微信号 Chem-MSE

功能介绍聚集海内外化学化工、材料科学与工程、生物医学工程领域最新科学前沿动态，与相关机构共同合作，发布实用科研成果，结合政策、资本、商业模式、市场和需求、价值评估等诸要素，构建其科技产业化协同创新平台，服务国家管理机构、科研工作者、企业决策层。

收录于合集

#NHC催化 1 个

#手性α-羟基酮类衍生物 1 个

#农药杀菌剂 1 个

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吲哚和咔唑结构广泛存在于手性天然产物中，具有多种多样的生物活性。由吲哚和咔唑结构衍生而来的手性二醇分子在药物研发中具有重要意义。针对这类手性二醇化合物的合成，需要用到光学纯 a - 羟基酮。然而针对光学纯 a - 羟基酮合成的高化学选择性交叉安息香缩合反应的实现仍然具有挑战。

贵州大学 池永贵教授 团队致力于在有机合成方法学和绿色农药研发生产领域开展原创性工作。在方法学方面，该团队系统设计发展了氮杂环卡宾（ NHC）催化的新型活化模式及合成策略，并用于医药农药功能分子的快速构建。 近日，该团队报道了 NHC 催化的酰基硅烷和 N 杂芳香醛之间的不对称 Brook-Benzoin 反应，立体选择性地构建吲哚和咔唑衍生的 α- 硅氧基酮类化合物（图 1 ），并通过简单后续转化高效获得了多种农药抑菌活性良好的手性 α- 羟基酮类衍生物。

图 1. NHC催化Brook-Benzoin反应历程

通过对模型反应的条件优化，以及对反应底物的普适性研究，作者可通过此方法立体选择性地合成 40 余种高光学纯度的手性吲哚 / 咔唑 α- 硅氧基酮类化合物（图 2 ）。

作者对于该反应机理进行了详细探究。一方面，在针对反应催化剂与产物光学纯度的线性关系研究中发现，一分子 NHC 催化剂在反应立体选择性的决速步骤中仅与一分子反应底物产生相互作用（图 3a ）。同时，通过 DFT 计算发现，酰基硅烷与吲哚 -7- 甲醛两种反应底物对于 NHC 催化剂的亲和性存在差异（图 3 b ）。吲哚 -7- 甲醛 2a 与 NHC 催化剂发生共价结合的能垒（ G = 10.41 ~ 15.81 kcal / mol ）远高于酰基硅烷 1a 与 N HC 催化剂的共价结合能垒（ G = 8.80 kcal / mol ）。因此作者认为， N HC 催化剂在该反应中选择性地活化了酰基硅烷类底物。

图 2. NHC催化下高效、立体选择性合成 手性吲哚/咔唑 α - 硅氧基酮类 衍生物

图 3 两种反应物对NHC催化剂亲和力的研究

另一方面，为了验证反应中是否存在硅正离子的游离脱除，作者进行了多项控制实验探索（图 4 ）。首先，在 1l 和 2a 的反应体系中加入潜在的游离硅正离子供体 11 或者 12 ，结果并未发现有交叉产物 3a 生成（图 4a ）。其次，利用含有手性硅基团的酰基硅烷 1n 与底物 2a 反应，所得到的目标产物 13 具有单一非对映选择性（ dr > 19:1 ，图 4b ）。最后，通过原位核磁显示，在反应过程中并未发现与苯甲醛安息香缩合过程相关的原料、中间体与产物形成，也未发现化学计量的新硅基产生。因此，在排除原位产生苯甲醛与底物 2a 之间 Benzoin 反应的可能性后，作者认为该反应历程确为 N HC 催化的酰基硅烷与醛之间的不对称 Brook-Benzoin 反应。

图 4 反应过程的控制实验

图5 DFT 计算Brook -Benzoin 反应能量分布

作者还通过 DFT 计算，明确了反应各步能级变化，从而确定了该反应立体选择性来源（图 5 ）。酰基硅烷 1 a 极易与 N HC 形成 B r e slow 中间体 I I ，中间体 II 与吲哚 -7- 甲醛 2a 发生亲核加成，通过过渡态 TS3-1 和 TS3-2 得到非对映异构中间体 III-1 和 III-2 。由于存在高能量壁垒，由中间体 III-1 形成过渡态 TS4-1 的过程受到阻碍，因此只能由中间体 III- 2 通过过渡态 TS4-2 生成手性中间体 IV 。随后，中间体 IV 可通过进一步转化生产单一构型的手性目标产物 3a 。

最后，作者对目标产物在 新农药杀菌剂创制中的研究应用 进行了初步探索（图 6 ）。化合物 3a 可以通过简单转化，引入多种潜在农药活性基团，并以较高收率和立体选择性获得多种功能分子（如化合物 14 ~ 18 ）。作者将所有制备得到的手性 α- 羟基酮类衍生物进行了抗猕猴桃溃疡病菌（ Psa ）离体活性测试，结果显示有 14 种含有吲哚 / 咔唑片段的手性 α- 羟基酮衍生物具有优于商品农药杀菌剂“ 噻菌铜 ”和“叶枯唑” 的抑制效果（表 1 ）。

图 6 目标化合物在合成和农药杀菌剂研发中的应用

在接下来的工作中，作者将持续依托 贵州大学绿色农药与农业生物工程国家重点实验室培育基地和教育部重点实验室 高水平科研平台，深入探索这类吲哚和咔唑衍生的手性 α- 羟基酮类化合物在绿色新农药创制中的应用，以期发现新型高效农药先导结构。

此工作由贵州大学 金智超 教授和 郝格非 教授共同指导。贵州大学绿色农药与农业生物工程教育部重点实验室、国家重点实验室培育基地博士生 汤承浩 为论文第一作者。理论计算部分由国家 “ 杰青 ” 郝格非教授指导，论文共同第一作者、博士生王玮完成。

论文信息

Chenghao Tang, Wei Wang, Guoyong Luo, Chaoyang Song, Zhaowei Bao, Pei Li, Gefei Hao,* Yonggui Robin Chi,* and Zhichao Jin . * Carbene-Catalyzed Activation of C-Si Bonds for Chemo- and Enantioselective Cross Brook-Benzoin Reaction. Angew. Chem. Int. Ed. 2022 , DOI:10.1002/anie.202206961.

原文链接

https://doi.org/10.1002/anie.202206961

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