武汉睿嘉康：非粮大宗醇酸合成生物制造引领者

生物基材料被称为“后化石经济时代”的敲门砖，生物基平台化合物更是生物制造领域极具前景的重要领域。

早在 2004 年，美国能源部就提出了 12 种具有高附加值的生物基平台化合物，其中大部分为 C2-C5 有机醇酸类化合物。

随着生物制造产业的进一步发展，在全球范围内，一些大宗醇酸平台化合物已经从实验室走向工业化生产，如乙醇、乳酸、丙二醇、丁二醇、丁二酸、呋喃二甲酸等，并转化形成了较为成熟的商业化生物基材料，如聚乳酸、生物基尼龙、生物基呋喃聚酯、生物基纤维等。

目前，发展从可再生生物质中生产各种化学品和生物燃料对实现碳中和目标起着重要作用。

武汉睿嘉康致力于成为大宗醇酸非粮合成生物制造引领者，以自主开发的运动发酵单胞菌底盘细胞为基础，推动以非粮废弃生物质为原料的大宗醇酸产品合成生物制造产业化落地。

本期，《生物基生态》独家采访武汉睿嘉康创始人 / 湖北大学教授杨世辉，来谈谈团队在非粮大宗醇酸产品开发方面的成果和经验。

以下内容整理自杨世辉教授与本刊的对话，有部分删改。

杨世辉教授

杨世辉，湖北大学教授，博士生导师；省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室副主任；武汉睿嘉康生物科技有限公司董事长，创始人。湖北省“楚天学者”特聘教授及湖北省“百人计划”创新人才；中国生物发酵产业协会理事会理事，中国化工学会生物化工专委会委员，湖北省合成生物学学会副理事长兼秘书长。本硕博分别毕业于湖北大学、武汉大学及美国加州大学河滨分校，先后任职于美国能源部橡树岭国家实验室及美国国家可再生能源实验室，主要从事微生物系统与合成生物学以及绿色生物制造等方面研究；主持包括科技部合成生物学重点研发计划“工业菌株重编程优化及应用”项目、自然科学基金面上与联合项目等多项国家及省部级项目；先后在 Nature Biotechnology、PNAS、Green Chemistry 等期刊发表论文 100 多篇，引用 4600 余次，H-index 39。获美国授权发明专利 7 项、中国发明专利授权 22 项、专利转让 8 项。担任 Biodesign Research 共同执行主编，Frontiers in Bioengineering and Biotechnology 及《合成生物学》与《生物工程学报》等期刊编辑与编委。

武汉睿嘉康成立于 2021 年，公司专注于绿色合成生物制造领域非模式菌株产品的研发与应用，主要针对醇和有机酸等管线的生物燃料、生物化工与生物材料的非粮厌氧发酵生产进行研究与布局。首先，通过系统生物学手段解析优良工业底盘细胞的物质、能量、生理与信息代谢途径与调控网络，构建高精度基因组模型用以指导细胞工厂的设计与优化；也将建立包括工业菌株生物元件、线路与模块的数据库及组学分析平台，开发具有自主知识产权的生物元件挖掘优化、途径组装适配及高效基因组编辑合成技术体系，实现对非模式工业菌株的高效改造；同时建立非粮原料、水解液及发酵产物成分高通量快速检测技术体系与数据库，针对不同非粮原料开发最优细胞工厂，搭建大宗醇酸生产平台，实现非粮生物质燃料乙醇及生物材料前体物质乳酸等多元醇酸产品的经济生产。目前公司拥有具有自主知识产权的生物元件、代谢模块、基因组细胞模型、数据分析平台及数据库，也具有酶改造平台、基因编辑体系、菌株优化鉴定平台等技术体系，实现合成生物学“设计 - 构建 - 测试 - 学习”循环的全方位技术体系开发和 C2-C5 醇酸平台化合物管线产品研发布局。

《生物基生态》：公司的愿景是“大宗醇酸非粮合成生物制造引领者”，就目前我国生物制造发展方向，结合团队的研究方向和优势，请您谈谈武汉睿嘉康为什么选择了“非粮大宗醇酸”这个赛道？

杨世辉： 大力发展生物制造产业， 是实现化工原料和过程替代的重点方向。 《“十四五”生物经济发展规划》中明确强调，将生物制造作为生物经济战略性新兴产业发展的方向。生物制造可以利用天然可再生原料，实现多种醇酸平台化合物的生物合成，相比化学合成，生物制造可以降低工业过程中能耗、物耗、废弃物等污染，具有绿色、经济、可持续发展的特点。大宗醇酸产品应用广泛，具有万亿市场规模，是未来生物经济的重要组成部分。在大宗醇酸产品中，90% 以上聚集在 C2-C5 产品，这也是武汉睿嘉康重点布局的大宗醇酸产品管线，如大宗醇中的燃料乙醇、1,3- 丙二醇、1,4- 丁二醇、异丁醇，以及有机酸中的乳酸。我们所使用的底盘菌株运动发酵单胞菌，是一个独特的兼性厌氧发酵工业底盘菌株，它是目前唯一已知在厌氧情况下利用 ED 途径的菌株，底物转化率高。同时，其独特的藿烷膜结构使其对醇酸类化合物尤其是醇的耐受性更高，因此在该底盘细胞中对大宗醇酸类产品进行生物合成，具备天然优势条件。

大宗醇酸产品生产原料从粮食向非粮原料转变是一个必然趋势。 对于需求量巨大的大宗醇酸产品，生产原料供应足、成本低是最需重点关注的问题。目前的生物制造仍主要以玉米等粮食或甘蔗等经济作物为原料进行生产，存在与人畜争粮、与粮林争地等问题。我国的秸秆、玉米芯等非粮废弃生物资源丰富，可收集资源量占比高。其中，秸秆每年约 8 ~ 10 亿吨，玉米芯约5500 万吨。除此之外，废弃淀粉、水华藻体、酒糟等废弃生物资源也很丰富。但目前原料化利用占比低，直接焚烧还会引起环境污染。我国持续出台了一系列非粮原料资源化利用政策，包括 2023 年工业和信息化部等六部门联合印发的《加快非粮生物基材料创新发展三年行动方案》，强调加强粮食监管，加大力度推动非粮原料应用。因此，建立自主可控的非粮生物质原料高效利用关键核心技术，是大宗醇酸化合物生物制造可持续发展的重大需求和关键。

非粮原料复杂成分带来的抑制物问题是制约其产业化应用的关键。 非粮原料由于成分复杂，经过预处理与酶解产生的水解液中抑制物成分多、含量高，抑制工业菌株的生长和发酵生产。针对这一痛点，目前主要的解决思路为对木质纤维素中的纤维素、半纤维素、木质素进行剥离，减少预处理过程中抑制物的浓度，或去除水解液中的抑制物，从而提高菌株对水解液糖的利用率。这些方法步骤繁琐、效率低，且会增加额外成本。因此，筛选构建在抑制物存在下高效利用水解液混合糖（五碳糖与六碳糖）的高产稳产工业菌株是解决当前非粮大宗醇酸生产经济性的核心。

武汉睿嘉康非粮高值化利用技术体系具有突出优势。 我们利用系统与合成生物学技术，以对抑制物耐受性好、糖醇转化效率高、生产方式简单、副产物少的天然乙醇生产菌株运动发酵单胞菌为底盘，挖掘鉴定了水解液抑制物及环境胁迫耐受与转化元件，提高了生产菌株对水解液中普遍存在的糠醛和乙酸等抑制物、发酵过程中环境因素温度与 pH 改变，以及不断积累的乙醇等有毒产品的耐受性，突破了非粮原料利用发酵周期长、副产物含量高、转化率低、成本难以降低的痛点。从而使我们的技术可以助力非粮生物质原料高值化利用，规模化生产具有广泛应用前景的大宗醇酸类产品。

《生物基生态》：我们了解到武汉睿嘉康第一管线布局是纤维素乙醇。前些年，我国已经出现了第一批纤维素乙醇产业风向。团队如何看待行业的发展以及纤维素乙醇产业的重要性？

杨世辉： 我国国情及政策持续鼓励纤维素燃料乙醇产业发展，推广纤维素燃料乙醇应用。 燃料乙醇作为汽油助燃剂，可以帮助汽油充分燃烧，减少环境污染，是必然趋势。美国和巴西都实现了汽油添加 10%乙醇的目标，并且在不断立法增加乙醇比例，以达到在减少环境污染的同时，降低对石油的依赖，增强国家能源安全。我国每年消耗 1.5~2亿吨的汽油，按照添加 10% 燃料乙醇的要求计算，我国每年燃料乙醇需求量达 1500~2000 万吨，燃料乙醇几乎都是生物发酵生产的，目前我国乙醇发酵产能不到 600 万吨，并且其中一部分生产企业由于粮食或经济作物原料价格攀升而处于停产甚至重组状态，去年全国燃料乙醇产量不到 200 万吨。这是由于我们国家没有像美国和巴西那样丰富的玉米或甘蔗资源，所以随着粮食与经济作物需求的提升和价格的飞涨，粮食乙醇遭遇生产瓶颈。

我们国家也一直限制粮食乙醇、大力支持非粮乙醇的生产应用。 从2000 年开始，我国陆续颁布了至少11 项相关政策，强调粮食库存动态监管，严格控制以玉米为原料的燃料乙醇加工。从长远看，纤维素燃料乙醇生产，不仅原料丰富、来源广泛，还具有“不与人争粮、不与林争地”、减少碳排放等优点，符合我国农业大国的国情和低碳经济战略，是我国燃料乙醇产业化的主要方向。

同时，由于非粮生物质产品具有减碳功能，例如纤维素乙醇与汽油相比可以减碳 85%；随着中国双碳目标的制定及欧盟碳关税政策的执行，碳排放配额价格趋于上升，非粮乙醇更显重要，其经济性也更为可观。例如，中国市场碳排放配额价格已经从去年 50 元 / 吨涨到目前的 ~85 元 / 吨，而欧盟已经是 9 0美元 / 吨。这将导致有机碳化合物尤其是生物质燃料与材料需求大幅提升，供不应求，目前生物质燃料乙醇在国际上处于卖方市场，价格比玉米乙醇（预计增加碳排放 25%）溢价近 50%。

《生物基生态》：秸秆混合糖的高效利用，以及后期的分离提纯成本高等问题，是目前非粮生物质高值化利用的产业难点。请您进一步介绍一下以合成生物技术开发非粮资源还面临哪些产业难点？公司开发的运动发酵单胞菌在非粮原料利用方面有何优势？

杨世辉： 合成生物技术开发非粮资源的产业难点是缺乏高效利用“脏糖”水解液的高产稳产工业菌株。

非粮原料，特别是木质纤维素原料，主要成分包括纤维素、半纤维素和木质素，需要经过预处理及酶解释放纤维素的葡萄糖单体及半纤维素的五碳糖。但是，预处理和酶水解过程中产生的抑制物对后续微生物发酵产生抑制作用，导致五碳糖和六碳糖共利用难。 优良的微生物菌种是合成生物制造的“芯片” ，然而，目前常用的工业菌株对抑制物耐受性较差，尤其是可高效利用木质纤维素水解液的菌株匮乏。这是由于目前工业生产菌株改造对象主要是遗传工具丰富的模式微生物，或者是具备优良生产性能但遗传工具缺乏的非模式微生物。这些微生物往往不能利用木糖等五碳糖，同时对水解液中的抑制物耐受性差，影响细胞生长，导致水解液中的五碳糖与六碳糖高效共利用难，这是目前常用的工业菌株基本都面临的共性问题。

运动发酵单胞菌在非粮原料利用方面优势明显。 （1）菌株为兼性厌氧菌，厌氧发酵无需通氧，比好氧发酵节省 30%~50% 成本；同时不需要严格厌氧菌发酵所需要的复杂氧气控制设备，减少固定资产投入及维护成本；（2）菌株耐受酸性pH，可以直接利用酸性的酶解液发酵，酶解液及发酵罐无需灭菌，无需添加碱性化合物调节 pH，同时避免杂菌污染，降低成本；（3）基因组小，代谢简单，是目前唯一已知可在厌氧条件下通过 ED 途径代谢生产乙醇的微生物，乙醇得率高，发酵结束几乎无副产物，下游分离纯化简单，成本低；（4）无噬菌体侵染，减少批量生产中噬菌体污染倒罐的风险 ;（5）菌株为多倍体工业菌株，工程菌株基因组稳定，菌株性能不退化；（6） 公司开发的菌株具有自主知识产权，不存在“卡脖子”问题。 同时，武汉睿嘉康开发了一系列该非模式工业菌株的生物元件挖掘鉴定及基因编辑改造工具体系，建立了菌株特异的生物元件库、组学分析流程及数据库、文献数据库等在内的一站式数据库，便于菌的快速改造与开发迭代。

《生物基生态》：据我们所知，目前行业内企业的主要布局是完善非粮全产业链上下游，或者非粮分级利用。公司如何看待这一发展趋势？

杨世辉： 非粮全产业链上下游包括非粮生物质利用菌种选育、非粮原料预处理及酶解、发酵过程优化、产品分离纯化、在线监测等关键技术，是一个系统工程；需要集成上下游各种技术优势，共同发展，形成规模化及闭环。非粮原料分级利用也是如此，若仅仅是纤维素、半纤维素和木质素的三素分离利用，都有相关技术可以实现，但 若要经济可行，还是要充分集成，把生物质原料成分“吃干榨尽”，形成上下游链接或产业集群，相互合作，发挥各自的优势，推动行业蓬勃发展。

《生物基生态》：我们了解到武汉睿嘉康已经在尝试纤维素乙醇、丁醇、异丁醇等醇类及乳酸与丁二酸等酸类平台化合物研发及小试、中试，可否介绍一下，目前这几类平台化合物的产业化进展情况和未来的产业化计划？

杨世辉： 我们目前还是 首先推动纤维素燃料乙醇的产业化落地。 全球燃料乙醇目前产量为 9000 万吨，市场价值 6000 多亿元，且逐年稳步上升。中国燃料乙醇需求为 1600 万吨左右，由于粮食及经济作物原料成本高（例如玉米价格近 3000 元/吨），使粮食乙醇生产企业基本处于不盈利甚至亏损的状态，去年产量仅 200 多万吨。因此，非粮原料的生产应用是必然趋势，有巨大的市场需求和政策支持，也有充足的原料支撑需要大量生物质原料的合成生物制造。同时，考虑到减碳效应，非粮燃料乙醇处于卖方市场，供不应求。但目前纤维素乙醇暂未实现大规模产业化。武汉睿嘉康利用不同工业废弃生物质原料生产燃料乙醇，生产成本大幅度降低，能够进入产业化阶段，目前正在推进千吨级规模中试放大。

除此之外，武汉睿嘉康 已经构建成功乳酸生产菌株，也实现了其他醇酸产品途径的建立，后续将按照产品管线逐步开展乳酸、异丁醇、丙二醇、丁二醇和丁二酸等产品的小试验证、中试放大验证及示范线建设 。

《生物基生态》：今年 7 月，武汉睿嘉康与国内合成生物学上市公司华恒生物签署合作协议。可否介绍一下未来几年两家公司在推动非粮大宗醇酸产业化落地方面的战略规划？

杨世辉： 华恒生物是合成生物学领域龙头企业，具有成功的产业化经验，其代表性产品丙氨酸全球首次实现了通过厌氧发酵法的规模化生产，具有明显的成本优势，占领了全球 60%~70% 的市场，目前已经布局丙二醇及丁二酸等大宗醇酸产品。

武汉睿嘉康拥有具有自主知识产权的大宗醇酸兼性厌氧工业生产菌株及先进的基因组改造技术， 形成了“1NN”（1 个底盘，N 种原料，N 个产品）的技术平台体系 。 华恒生物作为武汉睿嘉康的股东之一，对武汉睿嘉康发展前景充满信心，两次注资武汉睿嘉康，助力武汉睿嘉康产业化落地。

未来，两家公司将进一步加强全方位合作，发挥各自的优势，推进非粮醇酸厌氧发酵的产业化落地 。

武汉睿嘉康技术平台体系

《生物基生态》：武汉睿嘉康的核心技术与科研团队在湖北大学长期开展的研究成果密不可分，您如何看待高校与企业在功能与资源优势上的协同与集成化？在这一方面，公司有哪些实践和经验与行业分享？

杨世辉： 新时代背景下，产教融合发展既是产业转型升级的通道，也是高等教育形态变革发展的重要路径。 无论是国家还是企业的竞争其本质都将是技术水平和高素质创新人才的竞争。因此，高校与合作企业要加深合作广度和深度，真正实现资源共享、优势互补、协同创新，推动深层次的共建合作，培养、锻炼、储备创新人才，引领生物经济发展。

对高校而言，围绕国家战略和社会需求，致力于把取得重大科研成果的优势转化为促进人才培养、带动产业创新升级和推动社会经济发展的现实生产力，积极优化学科专业布局，持续深化校企合作，深化产教融合，加快推动科研创新转型发展，这不仅有利于高校优化学科专业布局，创新学科组织模式，发挥学科优势，也能进一步优化人才培养方案，真正实现学生理论和实践相结合，培养企业需要的高质量人才。

对企业而言，高校具有人才、科研、平台、专利等优势资源，企业与高校合作共建，可以借助高校相关资源，充分发挥高校优势特色学科的作用，进行产品的研究开发和创新活动，降低技术创新成本，切实提高创新质量和效益，不断提高企业市场竞争力，增强企业充分利用与高校合作的契机应对外部市场环境变化的能力，提前布局，提升企业发展空间。

高校与企业的合作共建、互惠互利、协同发展，为地方社会经济发展提供人才支撑和智力支持，提升地方经济水平。 高校结合地方经济发展需求，布局建设优势学科，将科技成果转化为产品和产业，将科技知识转化成社会经济效益，培养高质量人才，推动地方企业的技术发展，从而促进地方经济快速发展。

武汉睿嘉康通过与湖北大学积极开展校企合作，对于研究生采取高校和企业联合培养模式。 一方面，高校针对企业的实际需求，有针对性地对人才进行定向培养，完善应用型复合人才的培养体系与培养能力，提升校企协同科技创新的深度维度。另一方面，企业根据高校实际需求和人才培养方案，推动实质性的“引企入教”与“引企入研”，将教学实践与企业发展有效结合，在人才联合培养、重要课题攻关、实验室建设、技术层面的实训岗位、就业一体化方案、共建校企合作基地等方面深层次合作共建，进一步丰富校企合作的内涵。

通过推动深层次互动合作，可以充分发挥优秀企业和高校的榜样示范和影响力，推广产学研合作协同育人项目优秀案例的成熟做法和先进经验，从而促进校企联动，实现“学生毕业好就业、企业招人有人才、人才进企共发展”的良好态势。