Sci Immunol | 清华大学董晨团队揭示抗肿瘤CD8+T细胞调控新机制

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在癌症免疫疗法中，克服CD8 ⁺ T细胞的衰竭至关重要。 最近，已经定义了一种肿瘤内的干细胞/祖细胞状CD8 ⁺ T细胞（T _prog 细胞）人群，这些细胞介导了抗肿瘤反应的持续性，它们还可以进一步发展成具有强大细胞毒作用的终末分化CD8 ⁺ T细胞（T _term 细胞）亚群。 T _prog 细胞是免疫检查点阻滞疗法的主要应答者，但外部信号通过转录因子如何控制T _prog 细胞在肿瘤内的产生和持久性，目前尚不清楚。

2023年10月20日，清华大学董晨团队（孙勤利为第一作者）在 Science Immunology （IF=25）在线发表题为“ BCL6 promotes a stem-like CD8 ⁺  T cell program in cancer via antagonizing BLIMP1 ”的研究论文，该研究发现 BCL6在TCF1下游抑制了肿瘤特异性T _prog 细胞向T _term 细胞的分化。 该研究展示了Bcl6缺陷降低了T _prog 细胞的持久性，但不影响它们的产生，从而取消了长期的肿瘤控制。高水平的BCL6表达观察到在淋巴结中的肿瘤特异性T细胞中，并与T细胞的衰竭有关。这一现象观察到了TOX ⁺ TCF1 ⁺ T _prog 细胞在淋巴结和肿瘤中。

CD8 ⁺  T细胞中的BCL6表达受到TGF-β-SMAD2信号的上调和IL-2-STAT5途径的下调。从机制上讲，BCL6通过转录抑制了T _term 细胞相关基因的表达，并诱导了T _prog 细胞相关基因的表达，与BLIMP1相对立。Prdm1缺陷也促进了T _prog 细胞的程序，并极大改善了抗PD-1治疗的疗效。 因此，该研究确定了TGF-β-BCL6和IL-2-BLIMP1对抗途径在调控抗肿瘤 CD8 ⁺  T细胞中的作用，这可能有助于长期和有效的癌症免疫疗法的发展。