CDE老师文章｜化学仿制药口服溶液剂的药学研究关注点
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PREP_2019
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口服溶液剂系指原料药溶解于适宜溶剂中制 成的供口服的澄清液体制剂［1］。该剂型通常具有体内吸收快速高效、患者顺应性好、给药剂量灵活等优点，尤其适用于吞咽困难的老人、儿童等患者，因此在临床使用中具有独特的优势；但同时也存在易发生降解、微生物污染风险高、储存和携带不便等问题［2-3］。随着我国老龄化趋势的加剧和生育政策的调整，对于口服溶液剂的需求日益增加；同时，化学仿制药口服溶液剂在特定条件下可能豁免人体生物等效性研究［4-5］，可显著降低研发成本，加快上市进度，因此口服溶液剂的开发可获得较大的社会效益和经济效益。
1.1 处方研究
口服溶液剂中的溶剂一般为水，根据需要可加 入的辅料包括缓冲剂、增溶剂、抑菌剂、抗氧剂、pH调节剂、矫味剂和着色剂等。仿制药申请人应结合参比制剂说明书、相关专利文献、逆向工程研究结果等，并在处方筛选优化的基础上合理确定处方组成和用量。如拟申请生物等效性豁免，应关注仿制药处方与参比制剂的差异，对于可能影响药物吸收或生物利用度的辅料建议与参比制剂保持一致。辅料的质量应符合中国药典标准或食品添加剂标准，用量应符合安全性要求。
适口性是影响口服溶液剂顺应性的重要因素， 特别是适用人群包括儿童患者时更应特别关注。适口性通常取决于原辅料的特性和制剂的处方工艺，建议仿制药的口感与参比制剂保持一致，必要时结合《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》［9］等的相关要求，采用客观、科学的口感评价方法对自制制剂与参比制剂进行对比研究，如采用体外溶出试验、味觉传感器（电子舌）等对口味进行定量评估，在对比研究的基础上制定适宜的控制措施［10］。
口服溶液剂相对于口服固体制剂受微生物污 染的风险更大，尤其是多剂量包装产品或当处方中含有糖类等甜味剂时。从处方的角度考虑，调节pH值、降低营养物质含量、加入表面活性剂或抑菌剂等均有利于防止微生物生长［11］。仿制药申请人可基于参比制剂的处方组成合理确定抑菌剂的种类和用量。因抑菌剂的抑菌效力在贮存过程中可能因药物成分或包装容器等因素的影响而发生变化，因此，应验证成品制剂的抑菌效力在效期内不因贮藏条件而降低。
1.2 工艺研究及过程控制
口服溶液剂常规的生产工艺为配液、过滤 和（或）灭菌、灌装工艺，如采用非常规生产工艺，需说明其合理性，关注包装材料对工艺的耐受性。
口服溶液剂的常规生产工艺中，一般应对原辅料加入顺序、搅拌速度、溶解温度和时间、灌装量、灌装速度和时间等工艺参数进行研究，根据工艺参数对产品关键质量属性的影响情况合理确定关键工艺参数的控制范围。通常需将灌装前药液作为中间体控制，质控项目包括性状、pH 值、含量测定等，并需对中间体存放条件和时限进行研究。
2.1 微生物控制
口服溶液剂除应进行常规的微生物限度检查 外，还应重点关注其他特定微生物可能对药品安全性产生的影响。根据FDA发布的“行业指南：非无菌药品生产中的微生物质量考量”草案［12］，口服溶液剂可能被洋葱伯克霍尔德菌群（BCC）污染，从而导致药品降解和患者感染，并且已经发现其可能与一系列严重不良事件有关。国家药品监督管理局药品审评中心2023 年2 月发布的《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则（ 试行）》（2023 年第11 号）［13］中指出，对于吸入用途的非无菌制剂以及口服、黏膜、皮肤和鼻腔给药的水性基质非无菌制剂，应参照相关技术要求对BCC进行风险管理和控制研究，制定相应的控制策略。因此，建议参考《美国药典》通则<60>“非无菌产品微生物检查——洋葱伯克霍尔德菌群测试”等对口服溶液剂中的BCC进行研究，关注货架期内和使用过程中的微生物繁殖情况，必要时列入放行标准或注册标准，以确保患者用药安全。
2.2 给药剂量准确性
多剂量包装产品在分剂量使用时可能存在误 差，且口服溶液的物理性质特别是黏度和表面活性等会影响使用时量取体积的精密度，因此，建议根据说明书中规定的用药方法，进行给药剂量准确性研究。同时，给药剂量准确性也是开发儿童用药的重要考虑因素之一，但目前儿童用药仍存在给药剂量与给药装置不匹配等问题，急需研究并开发定量包装与给药装置，以满足不同年龄段儿童给药剂量的需要，保障用药安全性和有效性［14］。
2.3 相容性
口服溶液剂在体内一般无溶出过程，因此，仿 制药在特定条件下可能豁免人体生物等效性研究。经检索国家药品监督管理局（NMPA）及其他权威监管机构［如FDA、欧盟药品管理局（EMA）和世界卫生组织（WHO）］相关指南，对口服溶液剂的生物等效性豁免的相关要求和可能需要注意的事项进行了总结。
4.1 国内外监管机构的要求
4.1.1 NMPA
2016 年3 月发布的《以药动学参数 为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中指出：对于口服溶液、糖浆等溶液剂型，如果不含可能显著影响药物吸收或生物利用度的辅料，则可以豁免人体生物等效性试验。
4.1.2 FDA
对于口服溶液、酏剂、糖浆、酊剂或其 他溶液型制剂，如果其体内生物等效性显而易见，则可豁免人体生物等效性试验。例如，对于口服溶液剂，如果与参比制剂的剂型、活性成分及浓度相同，且不含有可能显著影响药物吸收或生物利用度的辅料，则可以豁免人体生物等效性试验［15］。
4.1.3 EMA
如果产品在给药时为口服水溶液，并 且与已批准的口服溶液具有相同浓度的活性成分，则可以豁免人体生物等效性试验。然而，如果辅料可能影响胃肠道转运、吸收、体内溶解性或活性物质的体内稳定性，则应进行生物等效性研究，除非这些辅料用量的差异可通过其他数据得到充分论证。如果口服溶液剂拟申请与其他口服常释制剂生物等效，则需要进行生物等效性研究［16］。
4.1.4 WHO
当仿制药是口服溶液（如，糖浆、酏 剂、酊剂）或在服用时为口服水溶液，与参比制剂具有相同摩尔浓度的活性成分，且仿制药与参比制剂含有相似浓度的相同功能性辅料（若原料药是BCSI 类）或相似浓度的相同辅料（若原料药是其他BCS分类），可考虑豁免人体生物等效性研究。［17］
综上所述，NMPA 和FDA、EMA 均明确不含有可能显著影响药物吸收或生物利用度的辅料的化学仿制药口服溶液剂可豁免人体生物等效性试验，但对于含有这类辅料的情形，NMPA和FDA均未予以具体阐述，EMA指出可对这类辅料用量的差异进行充分论证；WHO 则强调了不同BCS 分类的药物在申请人体生物等效性豁免时对辅料的要求不同，申请人应证明辅料种类相同，浓度相似。
实际研发过程中，由于参比制剂解析结果的差 异、辅料型号和可及性等问题，经常出现仿制药处方中辅料种类、用量与参比制剂不一致的情形，此时，如何判断辅料是否影响药物吸收、生物利用度或辅料的功能性，以及该类辅料用量差异有多大才可被监管机构接受，是该类品种研究的重点和难点。例如，某口服溶液的参比制剂处方中含有较大用量的麦芽糖醇作为矫味剂，若仿制药处方中无该辅料或采用其他辅料代替，则可能无法支持仿制药生物等效性豁免的申请。又如，某仿制药处方中含泊洛沙姆4 mg 时，与参比制剂生物不等效，当泊洛沙姆用量减少到2 mg 时，则与参比制剂生物等效，说明表面活性剂泊洛沙姆用量的微小变化也可能影响药物的生物利用度［18］。
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4.2 可能影响药物吸收或生物利用度的辅料种类
一般认为药物中的辅料是惰性的，但实际上很多辅料均可影响药物的吸收或生物利用度。申请人可采用基于机制和风险的方法证明辅料的差异不会影响活性成分的吸收。具体来说，需考虑辅料对体内吸收各方面的可能影响，如溶解性、胃肠动力、与活性成分相互作用（如络合作用）、肠道渗透性（如与膜转运蛋白的相互作用）等，进而识别可能影响生物利用度的辅料。现有文献显示，山梨醇和甘露醇可能影响胃肠道转运；维生素E 可能增加生物利用度；麦芽糖醇可能影响吸收；环糊精与药物形成包合物后，通过增加药物的生物利用速度和程度、增加黏膜通透性或增加药物稳定性等来提高生物利用度；聚山梨酯80 具有较低的临界胶束浓度，通过形成可溶性胶束而减少渗透性；十二烷基硫酸钠具有较高的临界胶束浓度，月桂基阴离子可与药物阳离子之间形成不溶性复合物而减少渗透性［19］。
另外，如所用辅料为混合物，还应关注辅料中 其他可能影响药物吸收或生物利用度的成分含量。如70%山梨醇溶液在《中国药典》2020 年版四部中的名称为“山梨醇溶液”，药典标准显示“本品为山梨醇、少量的单糖、多糖及其他麦芽糖醇、甘露醇等的混合物，系部分水解淀粉经氢化制得；本品含D-山梨糖醇（C6H14O6）不得少于45.0%（g/g）（非结晶山梨醇溶液）；含D- 山梨糖醇（C6H14O6）不得少于64.0%（g/g）（结晶山梨醇溶液）”。可见非结晶山梨醇溶液中D-山梨醇的含量并不是70%，而是含有约70%的干物质，实际山梨醇含量仅约50%。因此，申请人除了对比自制制剂与参比制剂中山梨醇的含量外，还应关注其中所含甘露醇、麦芽糖醇等的含量差异。
4.3 可能影响药物吸收或生物利用度的辅料用量
EMA发布的“生物等效性研究指南”指出，如果制剂中含有可能影响药物吸收或生物利用度的辅料，则需要满足相关用量要求才可能支持人体生物等效性豁免的申请。口服溶液的辅料相似性要求同生物豁免一致，即，无论是BCS I 类还是III 类药物，通常应使用常规用量的常用辅料，并讨论可能影响药物生物利用度和（或）溶解性的相互作用。
目前，中国的法规中尚未明确规定口服溶液剂 生物等效性豁免中可能影响药物吸收的辅料用量差异的可接受标准。表1 列出了中国现行相关指导原则中与生物等效性豁免相关的其他剂型的辅料用差异的可接受标准，包括人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）。
经对比，中国针对不同剂型的生物等效性豁免 情形或处方一致性要求中，对可能影响药物吸收的辅料用量差异的要求主要包括±5%和±10%两种，这在口服溶液剂的相关研究中也有一定的参考价值。
在参考国内外相关指导原则的基础上，还可查 阅相关文献资料对可能影响药物吸收的辅料用量的合理性进行论证。糖醇类辅料是口服溶液剂中常用的可能影响药物吸收的辅料之一，已有多篇文献对该类辅料的用量对药物生物利用度的影响进行了研究和探讨［20-22］。根据文献可知，与高渗透性药物相比，低渗透性药物的生物利用度受该类辅料的影响更大；且仿制药与参比制剂中该类辅料用量差异对生物利用度的影响程度还可能受该类辅料含量、药物的种类和半衰期等多种因素的影响。因此，引用相关文献时应进行深入透彻的分析，必要时提供相关支持性研究资料。
4.4 研究建议
对于化学仿制药口服溶液剂，如拟申请豁免人 体生物等效性试验，首先，应在对参比制剂进行深入研究的基础上，准确识别出处方中可能影响药物吸收或生物利用度的辅料；其次，仿制药处方研究时，可能影响药物吸收或生物利用度的辅料种类和用量均应与参比制剂保持一致，如无法达到用量一致，建议至少应符合ICH M9 的相关要求；最后，根据产品特点及与辅料的作用机制等对辅料用量的合理性进行充分论证，以支持生物等效性豁免申请。
本文从处方工艺、质量研究和稳定性研究等方 面对化学仿制药口服溶液剂药学研究中需要关注的问题进行了总结分析；同时，汇总了国内外法规中对于口服溶液剂豁免人体生物等效性研究的相关要求，结合我国现有相关法规要求提出了研究建议。申请人在提出BE 豁免申请时，需按照国内外相关指导原则进行充分评估与研究，必要时需与监管机构进行沟通交流。
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