亚硝胺的反应性：反应和清除工艺综述
亚硝胺的反应性：反应和清除工艺综述
PREP_2019
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摘要 ：药品召回机制加强了对于药品中杂质亚硝胺（N-亚硝基胺）形成和存在的监管。本综述总结了亚硝胺的已知反应，以复杂分子合成中实用的反应为重点，目的是为了制定工艺的风险控制策略。本综述有助于开发有效控制亚硝胺的化学工艺。
关键词 ：亚硝胺、亚硝基胺、N-亚硝基胺、亚硝胺反应、亚硝胺反应性、亚硝胺清除、亚硝胺去除、杂质清除、杂质控制
引言
在已上市的沙坦类药物中，发现了亚 硝胺杂质，引发了一项全球性的工作，以了解和控制工艺过程中亚硝胺的风险。 1,2 有几篇文献报道了亚硝胺的化学形成过程， 3-6 并探讨了对其毒理学的理解。 7-8 本综述总结了亚硝胺的反应性，以制药工艺开发中常用的反应为重点。希望这些信息将有助于进行风险评估，以帮助了解化学工艺中亚硝胺的反应性和清除情况。理解亚硝胺的反应性，对于了解在最终药物中存在亚硝胺的风险以及现有化学工艺中亚硝胺的预期清除情况至关重要。 9 此外，作为综合工艺控制的一部分， 理解亚硝胺的反应性和物理性质，有助于设计生产工艺步骤，特意设计化学反应以破坏或物理去除N-亚硝胺。
亚硝胺是指，亚硝基直接与氮原子相连的化合物（图1，本文中称为亚硝胺）。由于亚硝胺杂质控制的重要性，以及最近制药行业中发生的事件，本综述重点总结亚硝胺的反应性。
图 1. 亚硝胺结构通式
最近，有调查研究报道了，在水体系中，亚硝胺的形成，包括，废水中生成亚硝胺的风险，饮用水中亚硝胺潜在存在的风险，以及，对其独特反应性的方法学研究。 4 还调查研究了，在有机溶剂中，亚硝胺的形成，阐明了在适当条件下，可能会生成这些物质。了解亚硝胺的反应性，对于建立有效的控制策略至关重要。
本综述对可能破坏亚硝胺官能团的反应提供了一些见解，同时也突出了在某些条件下，亚硝胺被证明能相对稳定的存在。 值得注意的是，将亚硝胺转化为胺的所有反应，都是传统的还原反应。本综述区分了有机化学家通常会考虑的还原条件（例如：氢化）和其他类型的反应条件（例如：水解）。
这些反应分为几大类，将在上下文中进行讨论。首先讨论的是，亚硝胺的还原。亚硝胺是氧化剂，是许多还原过程的底物。亚硝基极化了N-N键，使得其能与亲核试剂、亲电试剂发生反应，例如，在酸性条件下，发生可逆的N-N键断裂的反应。接下来讨论的是，亚硝胺发生的各种其他反应，例如，在自由基条件下，N-N键的进一步氧化或断裂。当提出涉及亚硝胺反应机理时，为了提供关于这些反应与其他反应体系更多的见解，将讨论这些机理。 最后，由于亚硝胺独特的物理性质，可用物理方法将其从工艺流程中去除。
本篇综述是为了补充最近出版的，关于亚硝胺化学和控制的其他文献，也就是Burns等、Lo ṕ ez-Rodri ǵ uez等、Ashworth等，以及Beard和Swager发表的文献。 5,6,10,11 这篇综述，汇集了不同学科的研究成果，例如传统有机合成、水净化、物理有机化学等。 这些内容与亚硝胺的反应性有关，有助于证明，除了Ashworth等人所阐述的溶解度之外，还有一种额外的除杂途径（反应性）。 因此，对于在药物生产过程中，寻求ppb级别控制亚硝胺的科学家来说，并不是所有研究成果都是可以直接套用的，这也不是最初研究的目标。关 于亚硝胺化学计量完全消耗的反应（>99%），可以理解为，根据亚硝胺的反应性，可提供100的净化系数。 物理吸附试剂已显示出在ppb水平上，控制废水中NDMA的能力，这些吸附剂可适用于从化学工艺流程中去除亚硝胺。 鼓励进一步研究亚硝胺的反应性，以现有的认识为基础，为实际的生产工艺，制定 有效的控制策略。
亚硝胺化学还原
亚硝胺已被用作改变胺化学性质的一种手段，通过在α- 碳原子上进行极性反转，产生更复杂的结构。在化学合成中，亚硝胺可作为胺的保护基团。Seebach实验室展示了一个经典案例，通过α-碳烷基化，接下来，温和的还原消除，实现亚硝胺的极性反转（方案 1） 13 。通过两步反应，将亚硝胺转化为胺：氢化铝锂还原亚硝基成肼，雷尼镍断裂剩余的N-N键。在这些情况下，亚硝胺被用作为临时官能团，在工艺结束时，将其去除。本报告指出，根据亚硝胺的结构不同，裂解条件可能有所不同。
n 方案 1. 亚硝胺Umpolung化学：α-亲电官能化和硝基消除
如上例所示，亚硝胺还原成肼，是可以实施的反应。据报道，许多还原剂可以进行这种转化，例如氢化铝锂 13-15 、锌 16-17 、Pd/C氢气 18 和氯化亚锡 19 。此外，一些试剂会直接断裂亚硝基。这些反应可以在由硼氢化物衍生的硼烷、氯化镍条件下完成，也可以在雷尼镍、氢气条件下完成（方案 2） 20-23 。
n 方案 2. 亚硝胺各种还原条件
许多文献报道了，不同的氢化条件下，亚硝胺的还原裂解。大多数动力学实验都是以N，N-二甲基亚硝胺（NDMA）为模型，进行还原裂解反应，该模型也可能适用于废水处理。通过使用相同的模型化合物，可以直接对比反应速率，并对不同催化体系的实用性作一般性结论。表1显示了，在一大气压的氢气下，以水为溶剂，不同金属催化下，对NDMA进行还原反应。分析这些数据，生成了一个归一化的伪一阶速率常数，用于直接比较不同催化剂的反应活性（按质量当量，不是摩尔当量）。
表 1. 水中不同金属催化NDMA加氢制备二甲胺 24-27
有两个催化体系在调查中脱颖而出。以为氧化铝载体，金属钯（Pd）与镍（Ni）的复合物，是一种有效的催化体系。这些反应，通过钯活化氢气与镍/氧化镍活化NDMA，协同进行裂解反应。 24 证明了，钌（Ru）催化剂对亚硝胺的还原也是有效的。 25 除了高反应速率之外，在NDMA的还原过程中，钌催化剂还产生水、氨和二甲胺，这表明在N−N键断裂之前，N=O键还原/断裂后，产生表面吸附的1，1-二甲基肼中间体（反应过程中能检测到）。
根据表1中的数据，可以作出几个小结：水溶液中，亚硝胺N−N键的氢解，许多金属的反应活性较低，例如铁、锰、锌和铟。与钯的反应速率常数相比，这些金属的准一级反应速率常数要低一个数量级以上。 钯 （Pd） 确实具有催化还原亚硝胺的作用，通过复合几种不同的金属，可以提高还原效率。添加镍 （Ni） ，可以将催化速率提高约73倍。 此外，镍催化剂有几种不同形式的加氢方式。在无氢气条件下，雷尼镍会还原肼的N−N键，在有氢气条件下，会还原亚硝胺的N−N键。 最后，在所研究的条件下，已经证明了，金属钌（Ru）是催化活性最高的金属，能够还原几种不同的亚硝胺。
钯/碳是一种常见的催化剂，已被用于各种结构亚硝胺的还原。 值得注意的是，反应可能不需要较高压力的氢气。证明了，氢气压力在1~17个大气压下，亚硝胺可以裂解成相应的胺（方案3）。 28−31
n 方案 3. 钯/碳催化亚硝胺氢解生成相应的胺
与钯催化下反应活性不同，亚硝胺在其他氢化条件下，反应活性显著降低。例如，用氢氧化钯来还原带有苄基的亚硝胺（方案4）。 32 在相同的氢气压力下，雷尼镍将还原N−N键上的亚硝胺。 实验已经证明了，铂（Pt）和氧化铂优先还原杂芳环，而保持亚硝胺不变。 33-34
n 方案 4. 氢化条件下，不轻易还原亚硝胺的案例
低价态的钛（Ti）试剂，可迅速将亚硝胺还原为肼。 将四氯化钛与镁粉预混，制成活性混合物，可直接用于还原反应。 35 与其他低价态的钛化合物相比，这种试剂，反应活性最好。据报道，在室温下，亚硝胺还原为肼只需要几小时。三氯化钛对表2中显示的胺，都没有还原效果，但有报道证明，可以将一些脂肪族亚硝胺还原为肼，而且几乎没有过度还原成相应的胺。 36
表 2. 低价态的钛试剂还原亚硝胺成肼的产物及收率
在碱性水溶液中，铝-镍合金可以作为亚硝胺的还原剂。该试剂是一种强还原剂，能普遍的还原N-N和N-O键。 37 这种还原剂，能有效地还原亚硝胺、肼、羟胺、羟胺醚、三氮烯、N-硝基胺、N-氧化物、四氮烯、亚硝基、偶氮和叠氮化合物（图2）。以氢氧化钾做碱，在反应物的甲醇和水溶液中，使用镍/铝合金催化剂，能成为一种强大且实验操作简单的工艺操作。
图 2. 镍铝合金还原N−N键和N−O键
金属酰胺是另一种已知的，能将亚硝胺还原为相应胺的方法。已经证明了，锂、钠、钾和钙酰胺都可以还原结构简单的亚硝胺。 38
颗粒状的铁，可用作为亚硝胺的还原剂。 39-40 将NDMA的水溶液泵入，用镍/铁双金属填充柱的色谱柱，进行研究了这种还原反应。这一工艺操作，显示了从废水中去除NDMA的前景。
已经证明了，在温和的酸性条件下，锌和铁能够还原亚硝胺。根据反应条件和底物的不同，这些还原反应可以进行到相应的联氨或胺（或混合物）。 41-42 Sun和他的同事报道了，在80℃下，使用铁和氯化铵，将N-亚硝胺有效地还原为相应的胺（方案5）。 43
n 方案 5. 铁还原亚硝胺
Kandasamy和他的同事报道了，使用锌和醋酸，将硝基和亚硝胺还原为相应的胺（方案6）。 44 作者指出，低温和弱酸（氯化铵）会导致收率较低。
n 方案 6. 锌还原硝基和亚硝胺
应当注意的是，在某些条件下，亚硝胺的还原速度，可能不如硝基还原那么快，正如Chen及其同事所证明的那样，在亚硝胺存在的情况下，可以选择性地还原硝基，生成相应的伯胺（方案7）。 45 根据数据观察，相对较低的温度，可能对选择性起作用。
n 方案 7. 亚硝胺存在下，锌选择性还原硝基
文献报道了，在无金属（化学计量或催化量）的条件下，还原亚硝胺的反应。 据报道，二氧化硫脲（TDO）是最有效的含硫还原剂（方案8）。 46 该还原剂能够将二取代的芳基亚硝胺还原为相应的肼。
n 方案 8. 二氧化硫脲还原亚硝胺为肼
该实验室还开发了另一种无金属的还原方法，使用碘和三乙基硅烷将亚硝胺还原为相应的仲胺（方案9）。 47 已证明了，该反应条件有更大的官能团耐受性，在还原亚硝胺的同时，保持烯烃、炔烃、腈、硝基、芳醛、芳酮和酯不变。此外，这一过程可以在室温下进行，进一步增加了它的实用性。然而，与前面提到的无金属还原一样，底物的适用范围，似乎仅限于二取代的芳基亚硝胺。
n 方案 9. 碘/三乙基硅烷对亚硝胺的无金属还原
以连二亚硫酸钠做碱，当氮原子上有特定取代基时，也可以观察到无金属的还原。Overberger等人注意到了，当为二苄基取代时，容易失去氮气（N2），在氮原子与两个取代基之间生成了新的碳-碳键；当为环状取代基时，会形成相应的环烷烃与烯烃（方案10）。 48 作者还注意到了，在液氨与锂条件下，也会发生类似反应。
n 方案 10. 连二亚硫酸钠、液氨/锂条件下，二苄基亚硝胺的反应性
相比之下，Overberger的研究表明，二苯基亚硝胺通过氮-氮键的断裂得到二苯胺，而二烷基和苯基-苄基亚硝胺得到了相应的联氨产物，其他文献也报到了，芳基-烷基亚硝胺得到了联氨产物（方案11）。 49 在方案4的第2个实施例中，在氢气与铂还原后的产物，可用连二亚硫酸钠进行还原亚硝胺。 33
n 方案 11. 连二亚硫酸钠还原亚硝胺成肼
亚硝胺的亲电反应与亲核反应
以方案12为例，已经研究了，酸促进的亚硝胺水解。 50,51 相关反应是一系列的平衡，需要将氮氧化合物（质子化的亚硝胺或NOY）消耗，以便使平衡向亚硝胺完全降解方向进行。在非水体系中，转化要快得多，限速步骤是，亚硝胺的质子化。亲核试剂Y - 对反应速率有着非常显著的影响。在这种情况下， 亲核试剂反应性的趋势是 Cl - < Br - < CNS - < I - ，相对反应速率比值为1：54：5300：15000。 所研究的酸，是无机化合物强酸，如盐酸、硫酸和高氯酸。使用最后两种酸，比较了亲核反应的添加剂。所研究的添加剂，包括卤代物、硫脲和硫氰酸盐。 52，53 根据反应条件，氮氧化合物形成后，会迅速的与NO捕获剂或添加剂发生反应。在酸性条件下，所研究的亚硝基捕获剂有尿素、2，4-二硝基苯胺、羟胺、磺胺酸、氨水、磺胺、氨、氨基磺酸和4-硝基苯胺。在不同浓度的酸与不同的亲核反应添加剂条件下，亚硝酸盐捕获剂表现出不同的反应效率。不需要添加剂的亚硝酸盐捕获剂，包括尿素、2，4-二硝基苯胺、肼离子和氨基磺酸。本文研究不包括抗坏血酸，但有文献已报到了，将其作为亚硝基捕获剂。 55 通过动力学建模，证明了一些捕获剂直接与质子化的亚硝胺反应（ii），包括氨和硫脲。如果没有加入捕获剂，或存在过量胺，当有芳环存在时，主要发生Fischer-Hepp反应（ ii 转化为 iv）。 51,56
n 方案 12. 酸促进的N-亚硝胺水解机理及Fischer-Hep反应
路易斯酸（BF3）、 22 氨 23 和在强酸 57 中回流的脂肪族酮/醛，可直接用来脱除环状亚硝胺。Swern和他的同事报道了，在无水甲醇或乙醚中，亚硝胺的简单裂解，以良好的收率得到脱亚硝基后的产物（方案13）。 58 重要的是，为了推动反应的完成，需要用物理方法或化学方法去除副产物NOCl。当副产物亚硝酸有效的从反应体系中去除时，酸促进的亚硝胺的裂解，是一个非常完整和快速的反应。
n 方案 13. HCl促进的亚硝胺裂解为NOCl和胺
还有一些亲电反应，可用于亚硝胺的去除或降解。NDMA能与溴代叔丁烷反应（通过叔丁基阳离子过程），接下来，是异丁烯的离去与高氯酸盐的形成iii（方案 14）。 59 此外，作者报道了，使用三氟甲磺酸酐进行O-磺酰化，生成了2当量的三氟甲磺酸甲酯（ix）和1当量的氮气。
n 方案 14. 亚硝胺O-官能团化的反应机理
Meth-Cohn及其同事，报道了另一个亚硝胺O-官能团化的案例， 60 其过程为NDMA与三氯氧磷反应，生成氮杂-维尔斯迈尔试剂（方案15）。
n 方案 15. NDMA制备氮杂维尔斯迈尔试剂
其他强亲电试剂或亲氧试剂也可用于促进类似的反应。 61 本文介绍了，在三烷基氧鎓四氟硼酸盐、高氯酸银/碘甲烷或氯代叔丁烷/五氯化锑条件下，亚硝胺制备各种重氮盐的方法（例如ii，方案14）。这些化合物都是晶体，可以通过在各种有机溶剂中结晶，将其分离出来。在碘化物或二甲基硫化物条件下，重氮盐可反应得到亚硝胺。这些重氮盐是水溶性的。
Dhar和Bag报道了，亚硝胺，包括NDMA，可以通过与氯磺酰异氰酸酯反应转化为相应的胺（方案16）。 62 该反应收率良好，能适应各种脂肪族亚硝胺。反应机理可能是通过 [2+2] 反应进行的，其过程为，首先是二氧化碳离去，磺酰基水解，最后是三氮烯部分的分解。
n 方案 16. NDMA与氯磺酰异氰酸酯反应
由于亚硝胺独特的化学性质，同样的，亚硝基也容易受到金属有机试剂的亲核攻击。已经证明了，格氏试剂能与亚硝胺发生亲核加成反应，根据所用格氏试剂的当量和特性，能生成多种产物。初步研究表明，亚硝胺与格氏试剂反应的主产物是三取代的肼，反应过程是通过对亚硝基的亲核攻击，随后是羟基卤代镁的离去。 63 Farina 和 Tieckelmann 的研究表明，过量的格氏试剂会进一步亲核进攻重氮叶立德中间体 （ii），从而得到α-碳有取代基的三取代肼（图 3）。 64
图3. NDMA与格氏试剂反应机理
对各种格氏试剂的反应性进行了评估，与α-碳为sp3 杂化的亚硝胺反应，收率高达 80%（方案 17）。已报道的反应底物中，包括了空间大位阻的叔丁基格氏试剂。
n 方案 17. NDMA与格氏试剂反应
作者还指出，当使用苄基溴化镁时，三取代的肼收率较低，主产物为苯甲醛二甲基肼（方案 18）。
n 方案 18. 由NDMA合成腙
Wieland 和 Fressel 之前的研究表明，二苯基亚硝胺不能形成重氮叶立德，与乙基碘化镁反应时，也会得到腙（方案 19）。 63
n 方案 19. 乙基碘化镁与二苯基亚硝胺反应
与格氏试剂反应类似，烷基锂试剂与亚硝基发生亲核加成反应，经过氢氧化锂的消除过程，得到腙。Vasquez 等人报道了，肼的形成速度非常快，在零度下，几秒钟内即可完全转化（方案 20，下图）。 65,66 了解亚硝胺反应性的关键是观察到了，当使用 1.05~1.20当量的烷基锂时，亚硝胺就已完全反应。与格氏试剂不同，在所有研究的烷基锂试剂中，目标产物三取代基的肼收率较低，主要副产物为环己酮、环己基肼和二环己胺。进一步研究表明，过量的烷基锂会亲核加成腙，生成带有支链的肼（方案 20，下图）。
n 方案 20. 烷基锂试剂与二环己基亚硝胺反应
格氏试剂和有机锂试剂的反应性活性是相似的，由于亲核能力较强，因此能够轻松的加成亚硝基官能团。很少有文献报道，亲核能力较弱的金属有机试剂，如有机锌化物。1899 年，Lachmann简要探讨了，二乙基锌化物与三种亚硝胺的反应性（方案 21）。 67 有趣的是，当为烷基取代时，亚硝胺几乎不反应；当为二苯基取代时，亚硝胺立即剧烈反应，生成当量的二苯基胺。这种反应性还没得到进一步的研究。
n 方案 21. 二乙基锌与亚硝胺反应
亚硝胺其他化学反应（氧化、均裂等）
多年来，将亚硝胺氧化为N-硝基胺，备受关注。事实证明，在各种情况下，这种转化都是具有挑战性的，该反应过程中，必须使用过氧化物。其他反应条件，如光解，可以促进N−N键的均裂，产生各种不同的化合物，其反应产物取决于底物和反应条件。本章节还报道了，亚硝胺氧化的其他方法，包括脉冲辐解、电化学和酶催化。
用卡洛酸（过氧硫酸）氧化N-亚硝胺，能以32%的收率得到N-硝基胺。 68 方案22中，起始原料与产物都是易制爆类化合物。虽然这两个化合物相对稳定，据报道，在沸水中回流，亚硝胺在几分钟后就完全降解，而N-硝基胺在回流6小时后，只降解39%。N-亚硝胺的爆炸威力大约是TNT的1.5倍，对撞击的敏感度程度，仅略微低于环三亚甲基三硝胺（黑索金）。
方案 22. 卡洛酸盐氧化亚硝胺
研究报道了，类似的高能化合物，环状三-N-亚硝胺（方案23）被氧化，得到相应的三-N-硝基胺。在这案例中，作者使用硝酸和过氧化氢的混合物来进行氧化反应。在这相对剧烈的反应条件下，利用低温和较短的反应时间来控制副产物的形成。有2/3的亚硝胺能以45%的收率得到相应的N-硝基胺。将中间体再投递到相同的反应条件下，能以75%收率得到目标化合物，环三亚甲基三硝胺（旋风炸药）。 69 有趣的是，作者报道了，使用过氧单硫酸（卡洛酸）、氯酸钾或次氯酸盐，均未能发生氧化反应。
n 方案 23. 环状三-N-亚硝胺的氧化
Emmons报道了，用三氟过氧乙酸作为氧化剂，能以中等到良好的收率，氧化简单的脂肪族亚硝胺。 70 文献介绍了两种反应条件，如图4所示，附表中显示了每种N-硝基胺的收率。方法A，无水条件下，在二氯甲烷中，三氟乙酸酐与过氧化氢（90%）反应生成三氟过氧乙酸和三氟乙酸。方法B，三氟乙酸和过氧化氢（90%）反应生成三氟过氧乙酸和水。这两种方法都是在室温下反应的。作者提到，用30%的过氧化氢代替90%的过氧化氢时，反应收率降低，反应速度变慢。
图 4. 三氟过氧乙酸/过氧化氢促进各种N-亚硝胺的氧化
Boyer和他的同事报道了，在过氧化氢和乙酸条件下，亚硝胺的氧化收率较高（方案24）。 71 这一反应，可能是通过生成过氧乙酸，来氧化亚硝胺。该反应过程需要加热，以促进两种底物的顺利转化。反应过程需要加热的原因，可能是由于过氧乙酸的反应活性比三氟过氧乙酸低。
n 方案 24. 过氧化氢/乙酸氧化N-亚硝胺合成N-硝基胺
有文献报道了，在结构式中，还存在其他可被氧化的官能团时，亚硝胺保持不变，这结果表明，亚硝基是相对难以被氧化的官能团。此外，由于亚硝胺官能团上α氢的酸性，可能会发生竞争性反应。在亚硝胺的氧化过程中，这类的反应性得到了证明（方案25）。在高温下，碱处理时，双键会发生环氧化，接下来是消除。 72 作者还报道了，在醋酸钯催化下，产物中的羟基会发生酰基化反应，不会产生任何氧化产物。
n 方案 25. 过氧酸氧化条件下烯烃竞争反应性
亚硝胺的光氧化，一直以来备受关注，并得到了一致的结果。1964年，Lavanish和他的同事首次报道了，亚硝胺的光化学分解。 73 他们发现，在烃类溶剂中，紫外灯光照下（Hanovia A550W灯），二苄基亚硝胺反应生成了亚胺和二苄胺混合物，比例为1：1（方案26）。同样条件下，二正丁基亚硝胺乎没有反应。反应机理为，N−N键在光照下裂解，得到了两个氮原子自由基。这两个自由基都能从亚硝胺i中夺取一个氢原子，从而形成ii和iii。这种自由基反应可以通过加热或光照来引发。
n 方案 26. 二苄基亚硝胺光解反应机理
除了这些发现外，还证明了，在酸性条件下，得到了不同的产物（三氟乙酸，1当量）。方案27，汇总了反应结果。二正丁基亚硝胺和二苄基亚硝胺反应，均生成N-羟基脒，而二环己基亚硝胺反应生成了亚胺。除了亚硝基反应的副产物质子化，生成肟（NOH）外，还提出了类似的机理，只要底物亚硝基具有足够的寿命和反应活性，就能与亚胺重新结合，反应得到羟基脒。因此，二正丁基亚硝胺和二苄基亚硝胺能以较高的收率反应生成羟基脒。当不能形成肟时（例如，二环己胺），可以反应得到亚胺产物。
n 方案 27. 三氟乙酸存在下各种亚硝胺的光化学降解
随后，Chow证实了最初的报道，使用不同取代基的底物，通过改变反应溶剂和温度，可以得到不同的产物。 74,75
1968年，Axenrod、Milne也证实了该自由基反应机理， 76 与Lavanish、Chow提出的机理是一致的。在这些研究中，检测到了一氧化二氮（N 2 O），认为是由肟（NOH）二聚生成次亚硝酸（H 2 N 2 O 2 ），次亚硝酸分解成水和一氧化二氮。作者认为，要么是，一个分子内的过程来产生氮氧基和亚胺，然后再重组生成肟，要么是，这个过程可能会形成“溶剂分离”的氮氧基和亚胺，然后再重组生成肟。同位素研究实验包含了 15 N同位素标记化合物和 2 H（D）同位素标记化合物（方案28）。酸性条件下，这两种化合物在摩尔比为1:1下反应，并在45%的转化率后停止反应，生成肟。使用质谱法分析混合物，证实了这不是一个交换的过程。产品肟中同位素组成的相对丰度表明， 15 N亚硝基与含N-D2-酰胺肟发生了交换。这一结果支持所提出的分子间“溶剂分离”自由基机理。通过质谱测定，每种产物的丰度几乎为1：1：1：1。Mascio和同事，对该反应机理进行了进一步的研究，支持了所提出的机理。 77
n 方案 28. 亚硝胺光化学降解机理的同位素研究
Usero和他的同事研究了，在乙腈中，几种亚硝胺的光解， 78 如方案26所示，提出了降解机理，并与前一部分工作内容一致。摩尔收率较低，降解为一级反应。亚硝胺的光解生成了胺和NO自由基。也可能发生逆反应，生成亚硝胺。以胺为中心的自由基可以继续从另分子亚硝胺中夺取一个氢原子，生成以碳为中心的自由基和质子化的胺。碳中心自由基的裂解得到了NO和亚胺。在这种情况下，NO与反应溶剂中的氧气反应生成氮氧化物。在这个反应机理中，生成的NO和胺自由基，可能会与自由基捕获剂发生反应。事实上，这些物种丰富了整个烯烃的官能团化。 79,80
将ESR作为自由基捕获剂的研究，进一步支持了亚硝胺光解的反应机理。在水中，荧光实验室照明产生了低水平的自由基。 81 在空气中，研究了N-亚硝基胺的光解。 13 实验研究表明，转化率非常高（>95%），废水中几种常见的亚硝胺，暴露于环境光照时，半衰期很短（4~8分钟）。 82-84 在研究亚硝胺的光解速率时，氧气会影响反应速率，过氧化物会提高反应速率，臭氧对反应速率没有影响。
文献报道了，在水溶液中，利用电子脉冲辐解促进羟基自由基的形成，以及随后亚硝胺的降解。反应历程与先前提出的自由基裂解机理类似（见方案26）。 85 据报道，含有大位阻取代基的亚硝胺，降解率为100%，而较小位阻烷基取代基的亚硝，胺降解率为80%，或更高。
文献报道了，NDMA的电化学氧化反应。这可能是一个双电子转移过程，通过电子直接转移来裂解亚硝胺。
文献报道了，在几个酶系统中，NDMA可发生生物降解。 87 通过方案29所示的机理，证明了，单加氧酶可以氧化并降解NDMA。 88 这一机理，很可能类似于NDMA在体内的降解。研究表明，红球菌属RR1，是一种未知的表达酶，它的反应性与加氧酶不同，但能够降解NDMA。
n 方案 29. 酶催化亚硝胺的氧化降解
亚硝胺物理化学
像所有杂质一样，亚硝胺的物理性质提供了物理方法除杂的机会。研究表明，许多不同的物理方法可以有效地将亚硝胺从工艺流程中去除，这些研究有助于工艺控制。这些方法仅限制于所报道的反应体系，因此，需要进一步的工艺研究，使其适应于复杂的工艺过程。
结晶、吸附、柱层析、萃取、蒸馏、升华、膜技术以及其他物理分离的方法，都具有从所需组分中分离亚硝胺的潜能。重要的是，用于去除亚硝胺的许多物理过程，都是在特定条件下进行的（例如：水处理），这些技术的实用性，可能因工艺条件的不同，而有所不同。
已知，NDMA与水会形成共沸物，这种物理特性，对于设计工艺清除这种杂质，具有实际用途。 93,94
通过物理吸附去除亚硝胺，备受关注，因为这些方法，在水处理中具有潜在的应用价值。虽然这项技术提供了去除亚硝胺的机会，这种方法的实用性，可能很大程度上取决于亚硝胺的性质、目标产品的性质和工艺流程。 能物理吸附亚硝胺的有沸石、 95,95 活性炭、 97-99 碳纳米颗粒、 100 生物炭 101 和其他固相物 102 。
结论
本文综述了亚硝胺化学，包括了这些化合物的各种反应特性，和大量的化学转化。亚硝胺容易发生还原、氧化、亲电、亲核和自由基化学反应，并具有独特的物理性质，能用非化学方法进行除杂。本篇综述，将有助于评估现有工艺流程中亚硝胺的风险，有助于设计新的化学工艺，进行有效控制亚硝胺。鼓励对亚硝胺的反应性做进一步的研究，以建立有效的控制策略，作者希望，在这一领域进行更多的研究。
参考文献
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