南方科技大学/浙江大学联手Nature Chemistry！
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我为催化狂！
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第一作者： Fu-Li Wang, Chang-Jiang Yang, Ji-Ren Liu
通讯作者：刘心元、顾强帅、洪鑫
通讯作者单位：南方科技大学、浙江大学
相比于消旋二级烷基亲电试剂通过对映体汇聚方式进行自由基 C(sp 3 )-C 交叉偶联的反应机理研究的非常清楚，三级亲电试剂是否能够通过相似的过程生成四级碳立体结构的方法还没有人们的广泛研究关注。三级亲电试剂偶联反应面临的困难在于，两个手性前碳亲电试剂在偶联过程中产生较高的立体位阻，而且区分碳亲电试剂的三个取代基比较困难。
有鉴于此， 南方科技大学刘心元、顾强帅与浙江大学洪鑫等 报道一种 Cu 催化反应方法学，实现了大量的消旋三级烷基卤化物进行对映汇聚 C(sp 3 )-C(sp) 交叉偶联（报道了 87 个例子）。这种反应方法学成功的关键是设计手性阳离子 N,N,N- 配体，通过理论计算预测使用合适的 N,N,N- 配体，能够以外球自由基转移过程进行偶联反应。
该反应发展了一种实用性的方法用于构建手性 C(sp 3 )-C(sp/sp 2 /sp 3 ) 化学键，反应成功的实现了合成多种具有挑战的不对称三级碳结构分子。
高丰度过渡金属 C-C 偶联
过渡金属催化 C-C 交叉偶联目前在有机合成领域得到创新发展，而且为合成医药、农药、功能材料提供非常有效的方法。目前人们更期望合成对映结构富集的三维结构有机分子，因此发展高丰度的第一排过渡金属 (Ni, Fe, Co) 进行不对称催化受到广泛关注。
挑战性课题：构建对映结构的 3° 碳
目前，人们能够以消旋 2° 烷基亲电试剂进行对映汇聚的 C(sp 3 )-C 交叉偶联反应，但是还没有能够将消旋 3° 烷基亲电试剂进行对映汇聚 C-C 交叉偶联的实用方法。这是因为 3° 碳自由基中间体具有较高的立体位阻，而且对三个碳基取代基进行立体结构区分非常困难。
背景工作
图 1. 背景工作
在相关前期工作中，通过 Ni/ 双恶唑啉催化剂体系，能够对消旋 3° 烷基卤化物进行对映汇聚 C(sp 3 )-C(sp 2 /sp 3 ) ，但是人们对这种偶联反应如何能够在 3° 碳自由基与手性金属催化剂之间产生较高的反应活性并不清楚，而且对反应立体化学的控制机理不了解。因此作者尝试通过选择合适的配体，发展不对称 Cu 催化体系。
催化体系优化
图 2. 催化剂的配体设计
作者首先从近期发展的 Cu/N,N,P 催化体系出发，以 α- 氨基羰基 -α- 苯基氯化物、苯乙炔作为反应物，发现偶联反应中只能表现非常低的对映选择性（对映选择性 ≤11 % e.e. ，转化率 ≤73 % ）。
通过 DFT 计算模拟，发现 3° 自由基偶联反应与 2° 自由基偶联反应显著的区别（ 3° 自由基偶联通过外球过程进行， 2° 自由基偶联反应通过内球机理进行（捕获自由基生成 Cu(III ）中间体）。
因此，作者认为合理的配体才能够控制外球自由基转移反应过程 ：在第一配位球具有较低的立体空间位阻拥挤程度，因此能够与体积较大的 3° 烷基自由基配合；通过较长的侧臂配体，实现二级配位球与底物分子相互作用，控制立体选择性。
催化体系
图 3. 催化体系分析
基于这种理念， 设计了 N,N,N- 酰胺衍生物配体，实现了 Cu 催化对映体汇聚自由基 C(sp 3 )-C(sp) 交叉偶联反应 ，这种反应能够在温和条件进行消旋 3° 烷基卤化物与端炔烃的交叉偶联。
反应对两种反应物都具有较好的兼容性，能够 以较好的官能团兼容性合成修饰杂芳基 - 、烯烃基 - 、烷基 - 的端炔。比较重要的一点，该反应为生成含有特定取代基结构的四级碳立体中心分子提供一种普适性的方法，能够进一步转化为结构广泛的不对称分子。这种方法与现有 3° 亲电试剂与有机金属试剂交叉偶联反应方法互补。
反应情况
图 4. 优化后的反应
以 10 mol % Cu(OTf) 2 /15 mol % L*11 作为催化剂体系， 3 倍量 Cs 2 CO 3 碱，在 MTBE/ 环己烷（ vol/vol=2/3 ）混合溶剂中，以 73 % 的产率和 91 e.e. 对映选择性生成目标产物。
图 5. 底物拓展
底物兼容情况。对 α- 氨基羰基 -α- 芳基烷基卤化物的兼容性考察，发现苯胺有关 2° 酰胺衍生物具有较好的反应（ 1-11 ），能够以最高达到 82 % 产率、 86-94 % ee 选择性生成相应产物。对 α- 取代基的底物分子，发现含有简单的脂肪基侧链、功能性基团（包括端基芳基、三氟甲基、酯基、氯、烯烃等官能团）（ 12-18 ）能够以 62-83 % 的产率和 86-93 % ee 选择性生成目标产物。
反应对不同供电子 / 拉电子取代基的 α- 芳基取代底物具有兼容性，能够以 80-94 % ee 不对称选择性生成相应的目标产物（ 19-28 ）。反应对一系列不同取代基修饰的炔烃同样兼容，实现了中等或者较好的产率和优异的立体选择性（ 29-44 ），反应能够对一系列功能性取代基兼容，包括卤基（ 29-33 ）、醛基（ 39 ）、酯基（ 40 ）、氰基（ 41 ）、烯烃（ 42 ）取代基。
此外，反应对多种多样的药物分子有关的杂芳基炔烃兼容，包括噻吩基（ 45, 46 ）、苯并 [b] 噻吩（ 47 ）、吡啶基（ 49 ）、喹啉基（ 50 ）、二茂铁基（ 51 ）等多种多样的底物兼容，在产物中实现优异的立体选择性。反应能够对一系列烯基 / 烷基炔烃（ 52-61 ）兼容，实现 83-94% ee ，而且兼容多种多样的官能团，包括共轭烯烃（ 53, 54 ）、环丙烷基（ 55 ）、氰基（ 56 ）、缩醛（ 57 ）、酯基（ 58 ）、醚基（ 59 ）、咔唑（ 60 ）、硫醚基（ 61 ）兼容。
图 6. 反应底物拓展
α,α- 双烷基亲电底物兼容性。通过调节反应配体，使用 L*16 配体与 Cu(OAc) 2 作为催化体系进行反应。兼容性测试结果显示，反应能够实现一系列杂芳基 / 烯基炔烃与 α,α- 双烷基溴化物生成目标产物（ 62-69 ），实现适中或者优异的立体选择性。
参考文献及原文链接
Wang, FL., Yang, CJ., Liu, JR. et al. Mechanism-based ligand design for copper-catalysed enantioconvergent C(sp 3 )–C(sp) cross-coupling of tertiary electrophiles with alkynes. Nat. Chem. (2022)
DOI: 10.1038/s41557-022-00954-9
https://www.nature.com/articles/s41557-022-00954-9
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