2023年诺贝尔生理学或医学奖揭晓：两位mRNA技术开创者获奖，彻底改变与免疫系统相互作用的理解

北京时间10月2日下午5点45分，2023年诺贝尔生理学或医学奖评选结果揭晓，今年的诺贝尔生理学（医学）奖授予 卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó） 和 德鲁·韦斯曼（Drew Weissman ） ，以表彰他们在新冠肺炎mRNA疫苗上的贡献。 诺奖委员会表示，他们发现了核苷碱基修饰（nucleoside base modifications），从而开发出有效的新冠肺炎mRNA疫苗。

（来源：诺奖官网）

这两位诺贝尔奖获得者的发现对于在2020年初开始的新冠肺炎大流行期间开发有效的mRNA疫苗至关重要。通过他们的突破性发现，从根本上改变了我们对信使核糖核酸如何与免疫系统相互作用的理解，在现代人类健康面临的最大威胁中，获奖者为疫苗开发的空前速度做出了贡献。

接种疫苗可以对特定病原体形成免疫反应，让身体在以后接触疾病的情况下，在对抗疾病的斗争中处于领先地位。基于杀死或减弱的病毒疫苗早已问世，脊髓灰质炎、麻疹和黄热病的疫苗就是例证。

凭借近几十年来分子生物学的进步，人们已经开发出了基于单个病毒成分而不是整个病毒的疫苗。病毒遗传密码的部分内容通常是针对病毒表面蛋白质的编码，可以被用来制造能刺激病毒阻断抗体形成的蛋白质。

例如，针对乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒的疫苗。病毒遗传密码的一部分可以转移到无害的载体病毒也就是“载体”，这种方法已经用于埃博拉病毒的疫苗中。

当注射载体疫苗时，选定的病毒蛋白会在我们的细胞中产生，从而刺激针对靶向病毒的免疫反应。生产基于全病毒、蛋白质和载体的疫苗需要大规模的细胞培养。这种资源密集型的过程限制了快速生产疫苗以应对疫情和流行病的可能性。

因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但事实证明这具有挑战性。

在我们的细胞中，DNA中编码的遗传信息被转移到信使核糖核酸（mRNA）中，信使核糖核酸被用作蛋白质生产的模板。

在20世纪80年代，人们引入了在没有细胞培养的情况下产生信使核糖核酸的有效方法，称为体外转录。这一决定性的步骤加速了分子生物学在数个领域的应用发展。将信使核糖核酸技术用于疫苗和治疗目的的想法也随之开始，但障碍仍然存在。

体外转录的信使核糖核酸被认为是不稳定的，不仅难以递送，而且需要开发复杂的载体脂质系统来包裹信使核糖核酸。

此 外，体外产生的信使核糖核酸会引起炎症反应。因此，开发用于临床目的的信使核糖核酸技术的热情最初很有限。但是，这些障碍并没有阻止匈牙利生物化学家卡塔琳·卡里科，她致力于开发使用信使核糖核酸进行治疗的方法。

20世纪90年代初，当她还是宾夕法尼亚大学的助理教授时，尽管在说服研究资助者相信她的项目的重要性方面遇到了困难，但她仍然坚持自己的愿景，将信使核糖核酸作为一种治疗手段。

卡里科在宾大的一位新同事是免疫学家 德鲁·韦斯曼 ，他对树突细胞很感兴趣，而树突细胞在免疫监测和激活疫苗诱导的免疫反应中具有重要功能。

在新想法的推动下，两人很快开始了富有成效的合作，他们重点关注不同类型的RNA如何与免疫系统相互作用。卡里科和 韦斯曼 注意到，树突状细胞在体外将转录的信使核糖核酸识别为外来物质，从而导致树突细胞的激活和炎症信号分子的释放。

他们想知道为什么体外转录的mRNA被识别为外来的，而哺乳动物细胞的mRNA却没有产生同样的反应。卡里科和 韦斯曼 意识到，一些关键特性必须区分不同类型的信使核糖核酸。

RNA包含四个碱基，缩写为A、U、G和C，对应于DNA中的A、T、G和C，即遗传密码的字母。卡里科和 韦斯曼 知道哺乳动物细胞RNA中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的mRNA则不然。

他们想知道体外转录的RNA中没有改变的碱基是否可以解释这种不必要的炎症反应。为了研究这一点，他们生成了不同的信使核糖核酸变体，每个变体的碱基都有独特的化学变化，并将其传递给树突细胞。

实验结果是惊人的：当信使核糖核酸中包含碱基修饰时，炎症反应几乎被消除。这意味着人类对细胞如何识别和响应不同形式的信使核糖核酸的理解发生了范式变化。

卡里科和 韦斯曼 立即明白，他们的发现对使用信使核糖核酸作为治疗方法具有深远意义。这些开创性的论文发表于2005年，比新冠肺炎大流行早了15年。

在2008年和2010年发表的进一步论文中，卡里科和 韦斯曼 表明，与未修饰的mRNA相比，通过碱基修饰产生的mRNA的递送显著增加了蛋白质产量。

这种影响是由于一种调节蛋白质生产的酶的活性降低。卡里科和 韦斯曼 发现碱基修饰既能减少炎症反应，又能增加蛋白质产量，从而消除了信使核糖核酸临床应用的关键障碍。

随后，人们对信使核糖核酸技术的兴趣开始升温，2010年，几家公司正在开发这种方法。开展了针对寨卡病毒和MERS-CoV的疫苗接种工作；后者与严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型密切相关。

新冠肺炎大流行爆发后，两种编码SARS-CoV-2表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度研发出来。

据报道，这两种疫苗的保护作用约为95%，早在2020年12月就获得批准。信使核糖核酸疫苗开发的灵活性和速度令人印象深刻，为将新平台用于其他传染病疫苗铺平了道路。

未来，这项技术还可能用于输送治疗性蛋白质和治疗某些癌症类型。基于不同方法的其他几种针对SARS-CoV-2的疫苗也迅速推出，全球共接种了130多亿剂新冠肺炎疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，预防了更多人患上更加严重的疾病，使社会得以开放并恢复正常。

通过他们对信使核糖核酸碱基修饰重要性的基本发现，面对我们这个时代最大的健康危机之一，今年的诺贝尔奖获得者为这一变革性发展做出了重要贡献。

卡塔林·卡里科：潜心研究RNA几十年之久

这几年来，卡里科和韦斯曼 （Drew Weissman）获得诺奖的呼声很高，并被认为只是“时间问题”。终于，他们俩潜心研究几十年的成果，在今天获得了最高科学奖项。

图 | 卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）（来源：资料图）

卡里科是匈牙利生物化学家，专攻RNA介导机制。早年，在匈牙利塞格德大学获得博士学位后，卡里科继续在匈牙利生物研究中心进行博士后研究。但在1985年，她离开匈牙利前往美国。

1985年至1989年，在一组艾滋病患者和慢性疲劳综合征患者接受的双重滞留RNA（dsRNA）治疗临床试验工作中，卡里科也有所参与。当时，这样的研究被认为很有开创性，因为尽管人们对于干扰素的抗病毒作用已经有所了解，但对于干扰素诱导的分子机制尚不清楚。

1990年，她成为美国宾夕法尼亚大学医学院的研究助理教授，她在第一份科研基金申请中提议，将mRNA用于基因疗法。从那时起，她的主要研究兴趣一直是基于mRNA的疗法。她的研究促成了由体外转录mRNA产生蛋白质的疗法。

2006至2013年间，她联合创立了RNARx公司并担任CEO一职。不久之后，宾夕法尼亚大学将知识产权许可证卖给了加里·达尔（Gary Dahl），他是一家实验室供应公司的负责人，这家公司便是后来的Cellscript公司。几周后，Moderna公司的风险投资公司Flagship Pioneering联系了她，也希望获得这项专利的许可，但卡里科只回答了 “我们没有”。

2013年初，当卡里科听到Moderna公司与阿斯利康公司达成2.4亿美元的开发VEGF mRNA交易时，她意识到自己在mRNA方面的研究经验，将不会被应用在宾夕法尼亚大学。于是，她答应出任BioNTech制药公司的副总裁的邀请，日后该技术被授权给BioNTech和Moderna进行COVID-19疫苗的研发。

2020年，由BioNTech公司开发、并由辉瑞公司生产的瑞辉疫苗，以及Moderna公司生产的新冠疫苗都使用了卡里科和合作者共同开发的技术。卡里科的研究成果是BioNTech公司研发生产疫苗抗原的免疫细胞的基础。

德鲁·韦斯曼：曾和卡里科共同创立RNARx公司

德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的医学教授，因对RNA生物学作出巨大贡献而闻名。

图 | 德鲁·韦斯曼 （Drew Weissman）（来源：资料图）

他的研究成果在mRNA疫苗的开发中起到重要作用，这些mRNA疫苗中最著名的是由BioNTech公司和辉瑞公司共同开发的辉瑞新冠疫苗、以及由Moderna公司开发的新冠疫苗。

1981年，韦斯曼获得美国布兰迪斯大学学士学位，主修方向是生物化学和酶学。之后，他在美国波士顿大学进行免疫学和微生物学的学习和研究工作，并于1987年获得博士学位。

1997年，韦斯曼入职宾夕法尼亚大学，并创立了专门研究RNA和先天免疫系统生物学的实验室，他和卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）的结识也正是在这里。在韦斯曼与卡里科合作之后，他们要攻克的主要问题是，RNA作为疫苗会引起的免疫过度和炎症等不良反应。

2005年，他们共同发表了一项里程碑式的论文，通过修饰RNA上的核苷组件来对RNA进行修改，借此“欺骗”机体对mRNA的响应，从而阻止免疫反应的发生。这一突破为RNA的使用奠定了基础。他们共同申请专利，并公布了把RNA作为可行疗法时所需的修改这一发现。

2006年，他和卡里科共同创立RNARx公司，旨在开发新型RNA疗法。日后，他们又共同开发了修饰mRNA的技术，该技术已获得专利，并且是目前在全球广泛使用的mRNA新冠疫苗的关键组成部分。

之后，Cellscript公司的创始人兼CEO加里·达尔（Gary Dahl）获得了专利使用权，后续又将这项专利的使用权授权给Moderna公司和BioNTech公司，这两家公司分别开发生产了各自的mRNA疫苗。此外，韦斯曼还与泰国朱拉隆功大学的科学家合作，试图为该国和邻近的低收入国家开发和提供新冠疫苗。

诺贝尔生理学或医学奖全盘点

在诺贝尔奖体系中，有一部分是颁布给那些在生理学界或医学领域有杰出贡献的科研工作者，这就是诺贝尔生理学或医学奖。历届获奖人中不乏改变医学界的牛人，例如发明青霉素的弗莱明，还有中国杰出科研工作者、发现青蒿素的屠呦呦教授。

图丨屠呦呦获奖

第一届诺贝尔生理学或医学奖的颁布是在 1901 年，现在就让我们来盘点下 1901 年到 2022 年间环绕诺贝尔生理学或医学奖发生的事情吧。

    ◆ 诺贝尔生理学或医学奖的数量

从 1901 年开始计算，截至 2022 年，共颁发了 113 届诺贝尔生理学或医学奖。其中有九年没有颁发相关奖项，分别是 1915、1916、1917、1918、1921、1925、1940、1941 以及 1942 年。

那么，为什么这些年没有颁发诺贝尔生理学或医学奖呢？在诺贝尔基金会章程上，这样写道：“如果在考虑范围内的所有科学发现没有足够的重要性，奖金将被保存至下一年。如果第二年仍然不能颁发奖项，那么，奖金将纳入诺贝尔基金的受限资金中。”在第一次和第二次世界大战中，诺贝尔奖没有颁发。

      ◆ 共同分享和独享的诺贝尔生理学或医学奖     

为什么诺贝尔奖可以共享？原 因在诺贝尔基金会章程上这样写道：如果两项科学发现都有资格获得诺贝尔奖，那么，诺贝尔奖的奖金可以平均分为两等分。如果两位或者两位以上的科学家参与了一项能获奖的科学发现，那么，诺贝尔奖可以同时颁发给他们。但是，同一届诺贝尔奖不能分给三位以上的获奖者。  

◆ 获奖者的数量       

据统计，1901 年至 2022 年间，前后共有 225 位诺贝尔生理学或医学奖获奖者。      

图｜1923 年诺贝尔生理学或医学奖获得者弗雷德里克·G·班廷（Frederick G. Banting）

最年轻的获奖者：迄今为止，该奖项最年轻的获奖者是弗雷德里克·G·班廷（上图），他和他的助手于 1923 年因成功分离胰岛素而得奖，获奖的时候年仅 32 岁。

图｜1966 年的诺贝尔生理学或医学奖获得者弗朗西斯·佩顿·劳斯（Francis Peyton Rous）   

最年长的获奖者：弗朗西斯·佩顿·劳斯（Francis Peyton Rous），他发现了病毒在某些癌症中所扮演的角色，因而获得 1966 年的诺贝尔生理学或医学奖，获奖时已经 87 岁。

◆ 女性获奖者

全部 224 位获奖者中，只有 12 名女性。而在这 12 人中，只有芭芭拉·麦克林托克（Barbara McClintock） （如下图）是独享诺奖，其余获奖者均和他人分享当年的诺贝尔奖。

图｜1983 年诺贝尔生理学或医学奖获得者芭芭拉·麦克林托克（Barbara McClintock）    

这 12 人分别是：          1947 - 格蒂·特蕾莎·科里           1977 - 罗莎琳·萨斯曼·耶洛 1983 - 巴巴拉·麦克林托克 1986 - 丽塔·列维-蒙塔尔奇尼 1988 - 格特鲁德·B·埃利恩 1995 - 克里斯汀·纽斯林-沃尔哈德 2004 - 琳达·巴克 2008 - 弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西 2009 - 伊丽莎白·布莱克本以及卡罗尔·格雷德 2014 - 梅·布莱特·莫索尔 2015 –屠呦呦

◆ 多次获奖者

迄今为止，还没有人能够获得两次或两次以上的诺贝尔生理学或医学奖。 

◆ 去世后才获得诺贝尔生理学或医学奖的获奖者

历届诺贝尔生理学或医学奖获得者中，没有人是在去世后才获奖的。从 1974 年开始，诺贝尔基金会章程已经明确表示，诺贝尔奖不能颁布给已经过世的科学工作者。但是，在宣布获奖之后去世的情况不在其列。     

在 1974 年之前，诺贝尔奖颁发给已故科学工作者的案例也只有两例：1961 年诺贝尔和平奖获得者达格·哈马舍尔德（Dag Hammarskjöld）以及 1931 年诺贝尔文学奖获得者埃利克·阿克塞尔·卡尔费尔德（Erik AxelKarlfeldt）。

图｜2011 年诺贝尔生理学或医学奖获得者拉尔夫·斯坦曼（Ralph Steinman）

而在 2011 年诺贝尔生理学或医学奖的一份官方声明中表示，一位诺贝尔生理学或医学奖获得者拉尔夫·斯坦曼（Ralph Steinman，见上图）在获奖前三天已经去世。但是，诺贝尔生理学或医学奖评审委员会还是决定将奖项颁发给他，因为在瑞典卡罗林斯卡研究所召开的诺贝尔大会上，委员会颁布奖项时，并不知道斯坦曼教授已经离世。          

◆ 诺贝尔生理学或医学奖获奖者的家庭树  

科学伉俪：

图丨1947 年的诺贝尔生理学或医学奖获得者卡尔·科里和格蒂·科里夫妇（Gerty Cori and Carl Cori）

卡尔·科里和格蒂·科里夫妇（Gerty Cori and Carl Cori，见上图）因发现糖代谢中的酶促反应而共同获得 1947 年的诺贝尔生理学或医学奖；

图丨2014 年的诺贝尔生理学或医学奖获得者梅·布莱特·莫索尔和爱德华·莫索尔夫妇（May-Britt Moser and Edvard I. Moser）

梅·布莱特·莫索尔和爱德华·莫索尔夫妇（May-Britt Moser and Edvard I. Moser）因发现构成大脑定位系统的细胞，共同获得 2014 年的诺贝尔生理学或医学奖。有消息称，二人后来已经离婚，但他们均把对方当作事业上的好搭档。

父子兵：

图丨汉斯·冯·奥伊勒-切尔平（Hans von Euler-Chelpin）（左）和乌尔夫·冯·奥伊勒-切尔平（Ulf vonEuler）（右）

汉斯·冯·奥伊勒-切尔平（Hans von Euler-Chelpin，化学奖）和乌尔夫·冯·奥伊勒-切尔平（Ulf vonEuler，医学奖）；      

图丨阿瑟·科恩伯格（ArthurKornberg）（左）和罗杰·科恩伯格（Roger D. Kornberg）（右）

阿瑟·科恩伯格（ArthurKornberg，医学奖）和罗杰·科恩伯格（Roger D. Kornberg，化学奖）；

兄虎弟：

图丨简·丁伯根（Jan Tinbergen）（左）和尼克拉斯·丁伯根（Nikolaas Tinbergen）（右）

简·丁伯根（Jan Tinbergen，经济学奖）和尼克拉斯·丁伯根（Nikolaas Tinbergen，医学奖）；

◆ 强制放弃诺贝尔生理学或医学奖

图丨放弃 1939 年诺贝尔生理学或医学奖的格哈德·多马克（Gerhard Johannes Paul Domagk）

只有一届诺贝尔生理学或医学奖被获奖者所在国当权者强制要求放弃领奖。二战期间，阿道夫·希特勒驳回三位德国科学家接受诺贝尔奖的请求，其中就有 1939 年的诺贝尔生理学或医学奖获得者格哈德·多马克（Gerhard Johannes Paul Domagk）（如上图）。 另外两位科学家分别是 1938 年诺贝尔化学奖获得者理查德·库恩（Richard cuhn）以及 1939 年诺贝尔化学奖获得者阿道夫·弗里德里希·约翰·布特南特（Adolf Friedrich Johann Butenandt）。 不过，他们之后还是接收了诺贝尔奖证书和奖章，但是没有奖金。

  ◆  获奖者以及他们的专业领域 获奖者涉足领域最普遍的是基因科学，共有 48 位科学家获奖。

◆ 上届诺贝尔生理学或医学奖获得者

斯万特·佩博（Svante Pääbo）

出生： 1955 年 4 月 20 日，瑞典斯德哥尔摩

获奖时所属机构： 马克斯·普朗克演化人类学研究所，德国莱比锡； 冲绳科学技术学院，日本冲绳  

获奖原因： “表彰他在已灭绝古人类基因组和人类进化方面的发现”

奖金份额： 1/1          

图丨斯万特·佩博（Svante Pääbo）（来源：诺贝尔奖官网）

◆ 诺贝尔生理学或医学奖的提名 在提名数据库中，你可以发现很多有意思的事情，比如，奥地利神经学者西格蒙德·弗洛伊德（Sigmund Freud）（1856-1939，如下图），同时也是精神分析学界的奠基者，曾经先后 32 次被提名诺贝尔生理学或医学奖，却从来没有获奖。

图｜奥地利神经学者西格蒙德·弗洛伊德（Sigmund Freud）

1929 年，一位专家进入了诺贝尔生理学或医学奖评审委员会中，他表示，佛洛伊德的工作没有进一步研讨的必要，因为他觉得这样的工作没有科学价值。也许佛洛伊德的工作就是这样不被诺贝尔生理学或医学奖评审委员会所接受。在 1936 年，佛洛伊德甚至被提名诺贝尔文学奖，提名者是他的相识——1915 年诺贝尔文学奖得主罗曼·罗兰（ Romain Rolland ）。 

◆ 诺贝尔生理学或医学奖奖章   

诺贝尔生理学或医学奖奖章是由瑞典雕塑和雕刻艺术家埃里克·林德伯格（Erik Lindberg）设计，图案描绘了一位医学天才正伸出手用碗收集从石缝中流出的水，尝试给怀中罹患疾病的少女解渴的画面。         

◆ 诺贝尔生理学或医学奖证书

诺贝尔生理学或医学奖证书十分精美，可以说每一本证书都是一件艺术品。它们都是由瑞典或者挪威最顶尖的艺术家和书法家制作而成。 ◆ 诺贝尔生理学或医学奖奖金

阿尔弗雷德·诺贝尔用他大部分的资产——超过 3100 万瑞典克朗（现在折合 17 亿 200 万瑞典克朗）——成立一个基金会，将基金所产生的利息每年奖给在前一年中为人类作出杰出贡献的人，以表彰那些对社会做出卓越贡献，或做出杰出研究、发明以及实验的人士。         

◆单词“Laureates（获奖者）”的来源

单词“Laureate（获奖者）”本义是戴着桂冠的人。在希腊神学中，阿波罗就是这样一个戴着桂冠出场的人。桂冠则是由月桂树（拉丁语：Laurusnobilis）的枝条和树叶编织成的圆形王冠。在古希腊，桂冠一般授予体育竞技的胜利者或是文学领域的佼佼者，是荣誉的象征。

运营/排版：何晨龙

支持：大义、路雨晴、邹名之

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