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【有机】手性吡啶单元赋能转移氢化直接不对称还原胺化

时间：2023-06-18 来源： 浏览：

【有机】手性吡啶单元赋能转移氢化直接不对称还原胺化

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手性胺类化合物是广泛存在于天然活性分子、药物分子和其它精细化学品中的重要结构单元。目前，直接不对称还原胺化反应（direct asymmetric reductive amination，THDARA）是合成手性胺类化合物最高效的途径之一，即通过羰基化合物和胺的缩合与还原一步获得手性胺类化合物。然而，当前这类反应仍然存在明显的局限：第一，由于强配位杂原子对金属催化剂的毒化作用，反应经常难以兼容含氮杂环或复杂分子；第二，通常需要额外使用当量添加剂促进亚胺生成，尤其是对亲核性较弱的胺类底物；第三，反应条件严苛，通常需要高温高压、无水无氧条件。因此，开发高效、广谱、无添加且操作简单的不对称还原胺化方法是亟待解决的重要问题。
近年来，针对手性吡啶类配体长期发展受限的问题， 西安交通大学李鹏飞 课题组提出酶结构启发、异于传统的“内松外紧”设计思想，通过分子环系结构和键角的设计，建立了新骨架手性吡啶单元。该骨架具有中心金属近程位阻最小化和远端侧链结构高度可调的特点。以此新骨架开发的N,N和N,B配体为关键实现了系列镍、铱催化高对映选择性反应，展示了该骨架的应用潜力（ ACS Catal . 2021 , 11 , 7339; Angew. Chem. Int. Ed. 2022 , 61 , e202213943, hot paper; Angew. Chem. Int. Ed. 2022 , 61 , e202212108; Angew. Chem. Int. Ed . 2022 , 61 , e202117843）。目前，受上海毕得医药邀请进行配体的商品化开发，两种手性联吡啶配体已在其平台销售（货号BD01621941，CAS：2764676-48-2；货号BD01609533，CAS：2761045-11-6）。

近日，为突破还原胺化反应目前所面临的局限与挑战，受肖建良教授所报道的消旋转移氢化还原胺化的启发，李鹏飞课题组 以新骨架手性吡啶配体为基础，设计合成了手性吡啶衍生的C,N螯合手性半夹心铱配合物，并以此实现了零添加、广兼容的转移氢化直接不对称还原胺化反应 （transfer hydrogenative direct asymmetric reductive amination，THDARA）。由于手性吡啶骨架含有刚性[6-5-3]稠环骨架，作者以优异的非对映选择性（>99:1 dr）合成了一系列半夹心结构手性铱配合物，克服了金属中心非对映选择性不易控制所导致的催化反应立体选择性差的问题。此外，甲酸/三乙胺共沸物作为氢源的同时，也有效促进了亚胺的生成，因而无需额外使用添加剂。反应操作简单，条件温和，鲁棒性强，对水氧不敏感。

随后，作者对该反应的底物适用范围进行了充分考察。结果表明，与传统金属催化直接还原胺化反应相比，该反应对活性官能团、多种杂环化合物等都具有更好的官能团兼容性。从原理上分析，优异的官能团兼容性可归因于催化剂中心金属的配位饱和，此特点减少了杂原子与金属配位所致催化剂中毒现象。此外，该反应也可用于具有杂环结构和活性官能团复杂药物分子的后期衍生化，充分展示了该反应的应用潜力。

通过密度泛函理论计算，作者得到了立体选择性关键步骤的过渡态结构。在活性催化剂物种Ir-H中，中心金属铱仍可保持高度立体专一性。尽管以外球机制、单点作用模式发生的氢转移步骤具有高度柔性和许多可能的过渡态结构，但在优势过渡态中，反应物与配体之间存在相互吸引的π/π堆积作用和多个C–H‧‧‧π弱相互作用，有效实现了该立体决定步骤的高度对映选择性。

综上所述，李鹏飞课题组通过新骨架手性吡啶单元衍生的半夹心铱催化剂的设计与合成，实现了无添加剂的转移氢化直接不对称还原胺化反应。该反应条件温和，避免了当量添加剂的使用，对强配位杂环和极性官能团具有较好的兼容性，为手性胺类化合物提供了一种高效广谱的合成新方法，为过渡金属催化剂的合成提供了一种新思路，进一步展示了新骨架手性吡啶单元在不对称催化领域的应用潜力。
这一成果发表于 Angew. Chem. Int. Ed .，文章的第一作者是西安交通大学博士研究生 高原 ，通讯作者为西安交通大学 李鹏飞 教授和石河子大学 徐亮 教授。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Additive-Free Transfer Hydrogenative Direct Asymmetric Reductive Amination Using a Chiral Pyridine-Derived Half-Sandwich Catalyst
Yuan Gao, Zhijun Wang, Xinyu Zhang, Min Zhao, Shuai Zhang, Chao Wang, Liang Xu*, Pengfei Li*
Angew. Chem. Int. Ed ., 2023 , 62 , e202303709, DOI: 10.1002/anie.202303709
李鹏飞教授简介

李鹏飞，西安交通大学前沿科学技术研究院教授、基础交叉研究中心副主任。主要研究方向为主族元素化学和均相催化有机合成。主持国家自然科学基金项目5项及陕西省杰出青年基金。在 J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Chem，Nat. Commun.，ACS Catal.，Chem. Sci. 等国际著名刊物上发表SCI论文70余篇。受邀参编Wiley、ACS出版的英文专著3部，授权发明专利6项。荣获ACP Lectureship Award、Thieme Chemistry Journals Award、陕西青年科技奖、陕西省青年科技新星、中国化学会高级会员等荣誉。
李鹏飞教授课题组主页：
https://gr.xjtu.edu.cn/en/web/lipengfei/home
https://www.x-mol.com/groups/lipengfei
徐亮教授简介

徐亮，石河子大学化学化工学院教授，硕士生导师，作为负责人承担国家自然科学基金2项。2012年在温州大学获得硕士学位，2015年博士毕业于西安交通大学。2016年底加入石河子大学，主要研究方向为绿色化学转化的反应研究、有机材料的开发与利用、反应机理的理论计算。先后入选石河子大学青年创新人才培育计划、石河子大青年骨干教师培养计划，兵团青年英才项目。在 J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Chem. Soc. Rev.，Chem. Comm. 等国际著名刊物上发表SCI论文40余篇，参编学术专著3部。获得发明专利授权2项。担任 Chem. Rev., Nature Commun., ACS Catal. 等杂志论文评审专家。
徐亮教授课题组主页：
https://www.x-mol.com/groups/xu_liang

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