Cell|细胞-细胞代谢物交换创造了一个有利于生存的代谢环境从而延长寿命

    今天为大家分享一篇 2023 年发表于 Cell 上的文章“ Cell-cell metabolite exchange creates a pro-survival metabolic environment that extends lifespan ”。本文确立了代谢物交换相互作用可以作为细胞衰老的决定因素，并表明代谢合作细胞可以塑造保护型代谢环境以延长它们的寿命。

    新陈代谢不仅发生在细胞内部，而且还涉及细胞和组织及其环境之间的代谢物交换。细胞与细胞之间的代谢相互作用在衰老过程中的作用尚不清楚，作者通过研究酵母细胞在自然寿命（ CLS ）期间的代谢，揭示了代谢物交换相互作用在细胞衰老中的作用。

    作者将酵母细胞在最低营养培养基中分批培养，经历指数期、早期静止期和静止期。使用靶向代谢组学方法定量细胞内外氨基酸水平，发现指数期酵母细胞已外排氨基酸。利用 ¹³ C - 葡萄糖同位素标记来测试静止期细胞对指数期产生代谢物的消耗。使用靶向代谢组学方法量化完全标记 ( ¹³ C) 或未标记 ( ¹² C) 细胞静止期过程中摄取 ¹² C - 或 ¹³ C - 氨基酸的水平。实验证实，细胞在指数期释放的氨基酸被静止期细胞所吸收，因此，酵母细胞在自然衰老过程中建立了代谢物交换相互作用。

    接下来研究代谢物交换对 CLS 的影响。作者建立了一种增加代谢物交换相互作用的模型—— SeMeCo 来测试代谢物交换对 CLS 的影响。 SeMeCo 中代谢物交换相互作用增加，其中编码必需代谢酶的质粒分离在菌落形成过程中随机引入了代谢缺陷。通过监测菌落形成单位随时间的变化分析 SeMeCo 的 CLS ，观察到与野生型菌株相比， SeMeCo 的寿命更长。

    接下来测试了寿命延长是否与特定的代谢途径有关。 SeMeCo 模型基于四种编码代谢酶质粒 (HIS3, LEU2, URA3 和 MET15) 的随机分离，在营养不良菌中， MET15 分离占主导地位。作者建立了额外的 SeMeCo ，其中只有三个标记分离 (3p-SeMeCo) ，并且第四个位点得到了基因组修复。 HIS3 、 LEU2 或 URA3 的基因修复没有显著改变寿命。然而，其中 MET15 位点不再分离的 3p-SeMeCo 的寿命明显较短。将 CLS 实验与代谢分型分析相结合，发现不仅 MET15 Δ细胞的寿命增加了， MET15 Δ细胞的存在也增加了菌落中其他细胞的最大寿命。这一结果表明，外代谢组变化是寿命延长的一个来源。

    通过蛋白组学分析探索介导寿命延长表型的细胞外源性因素，发现大多数差异蛋白表达发生在 MET15 和 MET15 Δ细胞。在含有 MET15 Δ的群落中，几种糖酵解酶上调。关注糖酵解代谢通路上的相关代谢物，发现发酵产物乙醇、醋酸和甘油在 MET15 和 MET15 Δ相互作用的群落中浓度都较高。而甘油的变化更强，其在静止期增加了约 8 倍。为了测试甘油的积累是否与延长寿命有关，在添加了甘油的 SM 培养基中培养酵母细胞，发现添加甘油可将野生型和 SeMeCo 的培养寿命延长。进一步作者通过培养基交换实验，在 SeMeCo 收获的外代谢体上培养的野生型群落展现出显著的寿命延长。作者进一步验证了当细胞在保护性的外代谢体培养环境中生长时，多种代谢性抗衰老因子，如抗氧化酶、抗氧化代谢物、多胺和甘油相关的促生存过程的表达增加，揭示了 MET15 和 MET15 Δ细胞相互作用时出现的代谢变化产生了一个促生存的代谢环境，延长了群落中所有细胞的寿命。

    本文通过研究酵母的自然衰老过程，揭示了迄今为止被忽视的代谢特性——通过代谢物的交换影响衰老进程。作者使用 SeMeCo 来增加代谢物交换，观察到显著的寿命延长。 SeMeCo 的长寿归因于甲硫氨酸消耗细胞的代谢重组，它们获得了更多的糖酵解代谢，增加了保护性代谢物的输出，从而延长了为它们提供甲硫氨酸的细胞的寿命。本文确立了代谢物交换相互作用作为细胞衰老的决定因素，并表明代谢合作细胞可以塑造保护型代谢环境以延长它们的寿命。