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中国药科大学顾月清/李斯文团队 Biomaterials:增强基于颗粒酶B的肿瘤疗法

时间:2022-08-25 来源: 浏览:

中国药科大学顾月清/李斯文团队 Biomaterials:增强基于颗粒酶B的肿瘤疗法

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#肿瘤免疫治疗 4
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长久以来科研工作者一直致力于寻找高效的肿瘤治疗方法。颗粒酶   B (Granzyme B, GrB)  诱导的细胞凋亡一直被认为是细胞毒性  淋巴细胞  (Cytotoxic T-lymphocytes, CTL)  及自然杀伤细胞  (Natural killer cells, NK)   用来清除有害靶细胞(包括病毒感染细胞和肿瘤细胞等)的主要机制,拥有比一般的效应分子更强大的疗效,因此具有广泛的应用前景。然而,有两个问题阻碍了它的进一步应用。一个是丝氨酸蛋白酶抑制剂 SerpinB9 ( Sb9   的存在,使肿瘤细胞对   GrB  的杀伤敏感度降低。另一个是单独的 GrB 进入靶细胞的效率不高。
以细胞外泌体为材料来源构建的仿生药物递送载体因具有主动靶向性,内源性“货物”具有治疗功能、可免疫逃逸等特性为药物靶向递送入胞 提供了新的 可能 M 1 型巨噬细胞 外泌体   (M1 Exo somes 可凭借其上表达的α 4 整合素和肿瘤细胞上表达的血管细胞黏附分子  (Vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)  结合而实现主动靶向,同时 M 1 Exo 中含有极化促肿瘤的 M 2 型巨噬细胞为 M 1 型的细胞因子   (TNF- α , IFN- γ ) ,因此具有强大的应用潜力,但其 载药量差、内容物复杂等缺点限制了其进一步应用。
2022 8 6 日,中国药科大学 顾月清 教授、 李斯文 副教授团队 在国际权威杂志 Biomaterials 发表题 Inhibition of SerpinB9 to Enhance Granzyme B-Based Tumor Therapy by Using a Modified Biomimetic Nanoplatform with a Cascade Strategy 的研究论文, M1  Exo 与光热敏感脂质体   (LP)  膜融合,构建了改良的仿生纳米载体   (ELP)  来共递送 G rB S b9 的小干扰 R NA (siSb9) E LP 不仅保留了 M 1 Exo 的优势(肿瘤主动靶向、巨噬细胞极化、免疫逃逸等),还提高了载药能力,可将更多 G rB 递送入靶细胞。同时,联合光热治疗   (PTT) ,通过刺激肿瘤组织 V CAM-1 的表达,实现了递药系统对肿瘤的级联靶向,发挥免疫,基因和光热联合治疗效果。
 

S cheme.   仿生纳米载体的构建策略及治疗过程示意图
一方面,仿生纳米载体注入体内后首先通过α 4 整合素与 VCAM-1 的结合实现肿瘤组织的主动靶向。联合 P TT 后产生的 热效应引起肿瘤 组织的 V CAM-1 表达水平上升 更多仿生 纳米载 体靶向 肿瘤组织 ,从而实现级联靶向效应。
 

仿生纳米载体的主动靶向及光热效应引起的肿瘤级联靶向
另一方面 通过不同的药物分组,体内外实验均表明单纯的 G rB 递送抑制肿瘤细胞生长的效果有限,而联合 s iSb9 疗法后,肿瘤生长被显著地遏制,具有 1 +1>2 的效应。加之,巨噬细胞的极化与 P TT 引起的细胞凋亡,共同激活了肿瘤微环境中的免疫反应, 实现 免疫,基因和光热三种 疗法 协同治疗。
 

S+G@ELP 联合热疗的体外协同杀伤效果

 
S +G@ELP 联合热疗的体内极化效果
研究人员在多种肿瘤模型中验证了仿生纳米递药系统   (S+G@ELP)  具有良好的治疗疗效,并对此改良的递药系统所引起的机体免疫效应进行了较深入的研究。综上所述,这种基于 G rB 的联合疗法在癌症治疗中具有广阔的应用前景。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121723

作者简介

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中国药科大学李斯文副教授 :博士研究生导师, 2020 年江苏省青蓝工程优秀青年骨干教师,国家自然科学基金通讯评审专家,中国生物医学工程学会 - 生物光子学分会青年委员、江苏省药物研究与开发协会 - 医疗器械与药学装备专业委员会协会秘书、江苏省诊断试剂学会委员、多个 SCI 收录期刊审稿人。现就职于中国药科大学工学院生物医学工程教研室。目前主持国家自然科学基金面上项目,江苏省自然科学基金 - 优秀青年项目、国家自然科学基金青年项目、国家自然科学基金 - 海外合作研究基金子课题、国家自然科学基金 - 国家重大科研仪器研制项目子课题、江苏省自然科学基金青年项目、中央高校基本科研项目。参与国家基础研究计划( 973 计划),参与国家自然科学基金 - 重点项目。以第一作者和通讯作者身份在 Science advances 、  ACS Nano Cancer Research Advanced Science Biomaterials Chemical Engineering Journal Theranostics 等国际知名杂志发表多篇 SCI 论文。

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