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山大马春红/崔基炜教授团队《ACS AMI》：利用MOF材料高效递送TLR7/8激动剂治疗乙肝病毒感染

时间：2022-10-13 来源：浏览：

山大马春红/崔基炜教授团队《ACS AMI》：利用MOF材料高效递送TLR7/8激动剂治疗乙肝病毒感染

原创化学与材料科学化学与材料科学

化学与材料科学

微信号 Chem-MSE

功能介绍聚集海内外化学化工、材料科学与工程、生物医学工程领域最新科学前沿动态，与相关机构共同合作，发布实用科研成果，结合政策、资本、商业模式、市场和需求、价值评估等诸要素，构建其科技产业化协同创新平台，服务国家管理机构、科研工作者、企业决策层。

收录于合集

#MOF 18 个

#激动剂 2 个

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#HBsAb 1 个

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乙型肝炎病毒（ HBV ）感染是严重的全球性公共卫生问题。目前，全球有超过 2.57 亿慢性乙型肝炎患者，导致每年约 70 万人死于 HBV 相关疾病。慢性乙型肝炎（ C HB ）抗病毒治疗的最终目标是追求以乙肝表面抗原（ HBsAg ）丢失为主要特征的“功能性治愈”，但目前干扰素、核苷类似物等临床治疗药物在乙肝表面抗原（ HBsAg ）丢失、乙肝表面抗体（ HBsAb ）血清转化等方面作用非常有限。另外，易产生耐药和严重的副作用也限制了这些药物的应用。因此，探索具有优异治疗效果和低副作用的 HBV 清除新策略具有重要意义。

HBV 特异性免疫应答耗竭被认为是持续感染的主要原因，激活机体免疫反应可能是清除 HBV 是一种有希望的策略。然而， CHB 患者的抗病毒免疫反应往往较低。因此，刺激先天免疫受体（如 Toll 样受体 (TLR) 、 NOD 样受体等）来增强免疫反应，为重塑 CHB 患者的抗病毒免疫应答提供了一个可行的途径。其中， TLR7/8 激动剂在激活抗 H BV 免疫应答方面受到越来越多的关注。例如，研究报道 TLR7 激动剂 GS-9620 可在土拨鼠和黑猩猩模型中通过激活 I 型干扰素相关途径持续抑制 HBV 复制。然而，常用的 TLR7/8 激动剂在生理条件下水溶性较低，半衰期短，生物利用度低。此外，全身给药后， TLR7/8 激动剂可迅速扩散到血流中，导致靶标部位富集不足和严重的免疫相关毒性。

山东大学马春红教授和崔基炜教授团队联合开发了一种基于金属有机框架材料（ ZIF-8 ）的 TLR7/8 激动剂高效递送系统（ IMDQ@ZIF-8 ），显著提高了对 HBV 的清除作用（图 1 ）。研究表明， IMDQ@ZIF-8 显著增强激动剂的肝脏富集效率，有效激活抗原呈递细胞（ APCs ）、 NK 细胞和 T 细胞。值得注意的是，该治疗剂诱导 HBV 感染小鼠体内产生高水平的 HBsAb ，并有效促进 HBsAg 血清学转换。

图 1. 用于 HBV 免疫治疗的 TLR7/8 激动剂递送系统（ IMDQ@ZIF-8 ）制备示意图。（ a ）一锅法制备 IMDQ@ZIF-8 纳米颗粒；（ b ） IMDQ@ZIF-8 肝脏富集（ Ⅰ ），激活 APCs （ Ⅱ ）、增强 T 细胞和 NK 细胞活化（ Ⅲ ），促进 HBsAb 分泌（ Ⅳ ），从而抑制 H BV 复制，促进 H BV 清除。

图 2. IMDQ@ZIF-8 促进 HBV 清除。（ a ）样品注射 8 小时后主要器官的荧光图像；（ b ） ICG@ZIF-8 NPs （红色伪彩）在肝脏细胞中的分布， LSECs 和 KCs 分别用 CD31 （绿色）和 F4/80 （绿色）染色；（ c ）样品注射 24 h 后主要器官细胞因子分泌水平；（ d ）动物实验方案；（ e-h ）血清中 HBsAg （ e ）、 HBV DNA （ f ）、肝脏 pgRNA （ g ）和肝脏 HBcAg （ h ）表达水平。

图 3. IMDQ@ZIF-8 促进 APCs 激活。 HBV 感染肝脏中 DC （ CD45 ⁺ CD11c ⁺ MCH II ⁺ ）和巨噬细胞（ CD45 ⁺ CD11b ⁺ F4/80 ⁺ ）情况。 DC 细胞流式设门策略（ a ）， DC 细胞比例的统计数据（ b ）以及 DC 细胞表面 CD40 （ c ）、 CD80 （ d ）和 CD86 （ e ）的表达水平。巨噬细胞设门策略（ f ），巨噬细胞比例统计数据（ g ）和巨噬细胞表面 CD86 （ h ）表达水平。

图 4. IMDQ@ZIF-8 促进 HBV 感染小鼠产生 HBsAb 。（ a ）注射 IMDQ 和 IMDQ@ZIF-8 NPs 后小鼠血清中的 HBsAb 水平；（ b-g ） B 细胞表面 CD86 （ b, c ）、浆细胞（ CD3 ^- B220 ^- CD19 ^- CD138 ⁺ ）（ d, e ）、 Tfh 细胞（ CD3 ⁺ CD4 ⁺ CXCR5 ⁺ PD1 ⁺ ）比例的代表性流式图及统计图。

以上研究成果近期发表于 ACS Appl. Mater. Interfaces 上，论文的第一作者为山东大学基础医学院 王丽媛 博士和山东第一医科大学医学科技创新中心 张贵强副教授 ，共同通讯作者为山东大学化学与化工学院 崔基炜教授 和山东大学基础医学院 马春红 教授。上述研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、济南市科技局创新项目、山东省高校青年学者科研创新团队项目的支持。

原文链接

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.2c11203

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