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谭斌团队Nat. Chem.：有机催化芳构化促进的亚胺极性反转反应

时间：2023-12-24 来源：浏览：

谭斌团队Nat. Chem.：有机催化芳构化促进的亚胺极性反转反应

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极性反转（Umpolung）指有机化学中官能团固有极性的反转，例如：缺电子羰基化合物在N-杂环卡宾（NHC）的催化下能够实现许多重要的C-C键形成反应。理论上，亚胺也能通过与亲电碳的亲核加成进行广泛的转化，但是扭转亚胺反应性的合成努力却未取得成功，这是因为亚胺碳较弱的亲电性会阻碍完全的极性反转，从而导致位点选择性较差。2015年，邓力教授利用手性相转移催化剂，实现了亚胺与不饱和醛的不对称极性反转反应（ Nature , 2015 , 523 , 445-450, 点击阅读详细）。事实上，Kagan和Fiaud早在50年前就报道了缺电子α-亚胺酯的极性反转，后来Shimizu将其应用于N-烷基化反应，而Kürti则用于二芳基胺、芳基烷基胺和二烷基胺的合成。然而，这种化学反应中有效的C-亲核试剂很大程度上只限于对水分和空气敏感的有机金属试剂。此外，由于大位阻取代基限制了对C-位点的反应，进而增强了化学选择性N-官能团化（图1a），并且这种化学计量过程的立体化学控制仍然难以把握。

另一方面，芳构化凭借其巨大的热力学驱动力可以实现涉及C-C键活化的挑战性转化。在此基础上， 南方科技大学 的谭斌教授课题组尝试利用芳构化的有利热力学解决亚胺极性反转的反应性挑战（图1b），即通过Brønsted酸催化剂将芳烃前体上的Lewis碱性杂原子质子化来引发反应，然后通过芳构化增强将共振产生的正电荷离域到亚胺氮上，从而增强亚胺氮的亲电性以进行后续的亲核加成。近日，谭斌教授和美国 加利福尼亚大学洛杉矶分校 （UCLA）的 Kendall N. Houk 教授合作，发展了一种有效策略实现了 有机催化芳构化促进的亚胺极性反转反应 （图1c）。具体而言：在吲哚和亚氨基醌衍生的亚胺上附着强吸电子基团并通过电负性和芳香性来增强极性反转反应性，从而以良好的产率和立体选择性实现（杂）芳烃亲核试剂的直接胺化。此外，作者还应用手性Brønsted酸催化剂，通过N-亲电芳香族前体的去芳构化胺化反应制备了一系列（杂）芳基C-N阻转异构体或手性脂肪胺。机理研究表明亚胺的极性反转反应是离子型机制。相关成果发表在 Nature Chemistry 上。

图1. 研究背景及本文的工作。图片来源： Nat. Chem.

首先，作者选择C3位带有N-tosyl亚胺基团的2-苯基吲哚衍生物 E-1a 为模板底物对反应条件进行优化（图2），结果显示 E-1a 与1-萘酚 N-1a 在磷酸 PA1 为催化剂、 CH ₂ Cl ₂ 为溶剂的条件下于25 ℃反应1 h，能以88%的产率获得所需产物 1 ，并通过X-射线衍射分析证实其结构。随后，作者对底物范围进行了考察，结果显示游离（ 2 ）或者N上带有不同基团（ 3-6 ）的1-萘胺均能兼容该反应，以88-92%的产率获得相应产物。此外，带有6-甲基或7-乙基的2-苯基吲哚（ 7、8 ）和带有额外稠合环的苯并吲哚（ 9 ）甚至2-酯基吲哚衍生物（ 26-41 ）也能以较好的产率得到相应的N-芳基加合物。值得一提的是，带有各种芳基磺酰亚胺的2-苯基吲哚可分别与1-萘酚 N-1a （ 10-14 ）和 N,N -二甲基-1-萘胺（ 15-20 ）顺利进行极性反转反应，特别是亚胺上带有N-乙酰基时也不会影响N-芳基酰胺 25 的顺利生成，并且产率高达90%。

图2. 有机催化亚胺的极性反转构建N-芳基框架。图片来源： Nat. Chem .

接下来，作者尝试进行催化不对称去芳构化（CADA）反应，当将3,7-二叔丁基萘-1-酚（ N-1c ）与2-苯基吲哚衍生的亚胺 E-1 置于CPA催化剂 ( R )- C1 下进行反应时（图3），5 min后以高产率获得去芳构化合物 42 ，而非所需的阻转异构N-芳基化产物。对CPA上3,3’-位置的芳基侧链进行筛选后，作者发现具有2,4,6-三异丙基取代基的 ( R )- C5 能带来最佳的立体选择性控制（77％ e.e.）。进一步的优化表明这种不对称去芳构化胺化反应在甲苯为溶剂的条件下于-40 °C反应时立体选择性效果最佳，20 min后以92%的分离产率和91%的e.e.值得到产物 42 。随后，作者探索了不对称去芳构化胺化反应的底物适用性，结果显示带有烷基或卤素原子的1-萘酚与 E-1m 能够有效地进行反应，以高产率（86-90%）和优良的对映选择性（81-95% e.e.）生成相应的手性胺 43-46 。另外，该反应还可以耐受不同的N-酰基单元（ 47-51 ），并以优异的产率和对映选择性获得相应产物，但是N-芳酰基亚胺（ 52-54 ）的产率（75-82%）和立体选择性（80-83% e.e.）却有所降低。

图3. 通过亚胺极性反转实现1-萘酚的CADA。图片来源： Nat. Chem.

当将这种极性反转策略扩展到芳烃前体时，即C3取代的1-萘胺 N-2i 与N-亲电亚氨基醌 E-3a 进行加成反应时，作者观察到该反应通过阻转选择性形成具有C-N轴手性的N-萘基磺酰胺 55 。进一步优化表明增加催化剂负载量（7.5 mol%）并在无水甲苯中进行反应时效果最佳（产率：97%，e.e.值：94%）。在最优条件下，作者考察了该反应的底物范围（图4），结果显示1-萘胺上的不同胺取代基（ 55-62 ）不会影响C4位N-芳基轴手性的形成，从而以较好的产率（67-97%）和高阻转选择性（88-94% e.e.）得到相应产物。此外，作者还探索了1-萘胺上取代基的影响，并发现取代模式（ 64 vs 66 或 67 vs 68 ）和电性（ 64 vs 65 ）以及它们在萘核上的相互作用调节了选择性控制，例如：当6-Cl（ 64 ）被6-Me（ 65 ）或7-Cl（ 66 ）取代时，e.e.值从91%分别降低至到82%和81%。随后，作者研究了磺酰基对亚胺反应性的影响，从产物 70-80 可以看出这种极性反转反应的立体控制不受连接芳环上取代基位置和电性的影响。尽管N-甲磺酰基（ 81 ）或N-环丙基磺酰基（ 82 ）取代的亚氨基醌不会影响产物收率，但对映选择性略有降低。然而，当C3取代的1-萘酚 N-1c 代替1-萘胺衍生物进行反应时，以60%的产率获得去芳构化产物 83 ，但没有对映选择性。

图4. 有机催化亚氨基醌的不对称极性反转合成N-芳基阻转异构体。图片来源： Nat. Chem.

与苯衍生物相比，五元吡咯环会使连接的C-N轴不稳定，从而阻碍相关阻转异构体的手性控制（图5a）。在开始阻转选择性合成之前，作者通过HPLC手性固定相分析评估了吲哚磺酰胺 84 和 85 中潜在的轴手性，结果显示化合物 84 是非手性的，而 85 可以表现出阻转异构性，但是其在室温下会快速外消旋化。为此，作者通过在吲哚的C4位上施加空间阻碍充分解决了这个问题，并选择1,1’-联-2-萘酚衍生的CPAs为催化剂探索了亚胺 E-4a 与苯并吲哚 N-3c 的极性反转杂芳基化反应（图5b），以84%的产率和93% e.e.值获得相应产物 86 。随后，作者探索了亚胺 E-4 的底物范围（图5c），结果显示多种N-磺酰亚胺（ 87-98 ）均能有效实现这一转化，以良好的产率（80-90%）和对映选择性（大多数>90% e.e.）构建C-N轴手性化合物，尽管N-异丙基和N-环烷基磺酰基亚胺（ 96-98 ）的对映选择性有所降低（80-86% e.e.）。此外，反应产率和阻转选择性通常不受亚氨基醌（ 99 ）和吲哚（ 100-114 ）取代基修饰的影响，并且可以在吲哚上引入多种官能团，例如：酯基、卤素原子、杂芳基和烷基（ 103-114 ）。值得注意的是，这些轴手性杂芳基磺酰胺的形成在30 min内即可完成。

图5. 有机催化亚氨基醌与C-2取代吲哚的不对称极性反转反应合成阻转异构N-杂芳基化合物。图片来源： Nat. Chem.

为了阐明芳构化事件对所开发转化的影响，作者将2-吲哚酮（ E-5a ）、二苯甲酮（ E-5b ）和氧代丙二酸（ E-5c ）衍生的亚胺置于最佳条件下与吲哚 N-3a 进行反应（图6a），结果显示这些底物没有表现出任何极性反转反应性，而是产生了C-C键形成产物，进而证实了芳构化过程可能驱动了本文中亚胺的极性反转反应。此外，作者还向 E-1a 和 N-1a 的反应中加入了几种自由基清除剂（图6b），但总是观察到芳基胺 1 的形成（产率：88%），从而排除了自由基途径。为了进一步了解CADA反应的机理，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算（图6c）。首先，双功能磷酸催化剂与两种底物 E-1m 和 N-1c 之间形成两个氢键，得到复合物 CP1 ，其相对于分离的反应物自由能为-19.5 kcal mo l ^-1 。然后，亚胺底物通过无能垒质子转移被活化并形成离子对中间体 CP2 ，该过程通过正电荷的共振和离域增强了亚胺氮的亲电性。接着，萘酚与亚胺氮经过渡态 TS1 进行去芳构化加成，活化自由能为8.5 kcal mo l ^-1 。一旦克服了活化能垒，就会形成去芳构化产物，同时释放游离催化剂。

图6. 机理研究。图片来源： Nat. Chem.

总结

本文详细介绍了由Brønsted酸催化剂促进的亚胺芳构化极性反转反应的概念和开发，即在吲哚和亚氨基醌衍生的亚胺上附着强吸电子基团并通过电负性和芳香性来增强极性反转反应性，从而以良好的产率和立体选择性实现（杂）芳烃亲核试剂的直接胺化。此外，作者还应用手性Brønsted酸催化剂，通过N-亲电芳香族前体的去芳构化胺化反应制备了一系列（杂）芳基C-N阻转异构体或手性脂肪胺，从而为药物化学中手性胺的制备提供了新策略。

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