一次 “丙烯酰氯中毒事故”引发的越洋讨论

2022年8月，印度 R. C. Patel 药物研究所药物化学系的Harun Patel博士在 ACS Chemical Health & Safety 上发表了标题为“A Laboratory Accident of Acryloyl Chloride, Its Consequences, Treatment, and Safety Measures: An Arduous Lesson to All Researchers”的事故案例分析，讨论了其课题组发生的一起“丙烯酰氯中毒事故”。

Harun Patel 博士的团队主要研究不可逆抑制剂EGFR酪氨酸激酶（EGFR TKI）的合成及其针对非小细胞肺癌的作用。如图1所示，合成不可逆EGFR TKI最常见反应路径是使用丙烯酰氯（化合物2）将丙烯酰基添加到中间体（化合物1）的氨基中。

图1. 合成不可逆抑制剂EGFR TKI的常用反应路径

以下是 Harun Patel 博士自述的事故过程：

“2021年8月（事故发生约半年前），一名硕士研究生A（事故受害者）加入我们团队，从事与EGFR TKI相关的研究。

2022 年 2 月 15 日，我指导两名博士生与一名硕士生研究生（A同学）按照图 1 中的反应路径设置了丙烯酰化反应。我和两名博士生对这个反应非常熟悉，因此在反应过程中的操作十分谨慎。

根据丙烯酰氯的SDS数据表，人体接触丙烯酰氯将引发眼睛刺激、虚弱、皮肤过敏和呼吸不畅等不良反应。为了避免实验人员吸入丙烯酰氯蒸汽（丙烯酰氯易挥发，在环境中迅速扩散），我们的实验全程在通风橱中进行（通风橱附近配备喷淋装置与洗眼器）。同时，我要求所有实验人员佩戴个人防护装置，包括 N-90口罩、安全面罩、手套和覆盖整个身体的防护服 。

图2. （A）丙烯酰氯移液操作；（B）N-90口罩。

合成开始，在确保个人防护装置佩戴到位的前提下，我们从冷藏库里取出丙烯酰氯并移至通风橱中，使用玻璃注射器抽取了2 mL（96%）丙烯酰氯，并将其注射入反应容器（ 一个封口的带塞试剂瓶 ）。

反应在0°C下搅拌过夜。第二天早上（2022年2月16日），我们向试剂瓶中加入NaOH溶液以中和过量的丙烯酰氯。到此为止，一切顺利。

合成的最后一步是加热蒸发，由于该步骤较为简单，我安排硕士生A单独操作。开始实验前，我要求她佩戴防护、在通风橱中加热烧瓶并与烧杯保持安全距离。

然而，当我再次回到实验室，A同学告诉我烧杯里的试剂喷出来并溅到她脸上，她感觉非常难受（眼睛有灼热感，并伴随昏厥症状）。事后，通过监控我发现，A同学在操作时并未正确佩戴口罩，且通风橱的玻璃门在加热过程中也没有关闭（影响通风效果）。在使用洗眼器进行冲洗后，我将A同学送往第一家医院。

在第一家医院，医生根据我提供的丙烯酰氯的SDS数据（丙烯酰氯是一种淡黄色、剧毒、挥发性液体，用于合成不可逆抑制剂和生物材料。可引起眼睛和黏膜表面刺激、肺炎、肺水肿，甚至死亡），判断情况并不严重，在稍作处理后就让A同学出院了。

当天下午，A同学开始出现鼻腔出血、恶心、严重呕吐等症状，我们随即将她送至医疗条件更为完善的Indira Gandhi Multispeciality（IGM）医院。

在IGM医院的治疗期间，我查阅了过往报道的丙烯酰氯中毒事件，发现主要症状集中于呼吸道（与SDS所述相符合）。医生对A同学的呼吸道进行进行了全面的检查，仍然未发现任何异样。

但是，A同学鼻腔出血与呕吐的症状并未停止。

2022年2月18日，我们驱车60公里，找到印度马哈拉施特拉邦的著名胃肠病学家Mujawar医生。Mujawar医生建议进行上消化道的内窥镜检查。

2022 年 2 月 19 日，胃镜结果显示胃底和胃体粘膜发炎，胃窦区域发生严重溃疡。Mujawar医生认为是吸入的化学试剂损害了鼻腔的毛细血管和消化道的粘膜（溃疡），导致鼻腔出血和恶心呕吐（ Patel博士在后续的讨论中特别强调，这是第一次观察到丙烯酰氯对于人体粘膜存在刺激作用，与SDS所陈述的情况不同 ）。

在接受治疗15天后，A同学明显好转。经过两个月的治疗，A同学的消化道功能恢复正常。”

图3. 事故受害者A同学的胃镜诊断书。

针对以上情况，Patel博士提出了一系列有针对性的预防措施，包括佩戴防护装备、完善风险评估、健全事故应急预案等（感兴趣的读者可以自己看原文，这些不是本文的重点哈）。

一般来说，一篇案例剖析论文就到此结束了。 但是，对于这篇论文，显然还有后续。

在论文发表后，几名来自斯坦福大学的实验室安全研究团队的科研人员对Patel博士的一些观点提出了不同的看法，经过几个月的跨洋讨论，他们与原作者Patel博士一起针对原论文的部分论述进行了修正。2023年3月12日 ，ACS Chemical Health & Safety 刊发标题为“Addition to “A Laboratory Accident of Acryloyl Chloride, Its Consequences, Treatment, and Safety Measures: An Arduous Lesson to All Researchers”，三点主要内容总结如下（分别针对上文的红字部分）：

在原论文中，根据Patel博士的描述，随着烧瓶中的反应试剂的喷出，A同学吸入其中过量的丙烯酰氯，引发了鼻腔出血、呕吐、消化道溃疡等症状。 Patel博士在后续的论文中特别强调，这是第一次观察到丙烯酰氯对于人体粘膜存在刺激作用，与SDS所陈述的情况不同。

然而，斯坦福团队与Patel博士讨论后，认为烧瓶中的丙烯酰氯在反应后已被第二天加入的氢氧化钠所中和。真正导致A同学中毒的，极有可能是反应试剂中含有的 丙烯酸 中间产物。

值得注意的是，流鼻血、恶心、呕吐、胃溃疡等症状，也与丙烯酸的中毒反应一致（详见丙烯酸的SDS数据表）。

除了要求学生在通风橱中开展实验，Patel博士还要求学生们佩戴 N-90口罩、安全面罩、手套和覆盖整个身体的防护服 。虽然这样的防护看似到位，然而佩戴N-90口罩的原因，却着实让人感到意外。

原来，Patel博士实验室的通风橱工作状态不稳定，时灵时不灵。为了防止通风橱突然停止工作，Patel博士让学生们佩戴N-90口罩，减少吸入的有害蒸汽。

这里就又一个问题： N-90口罩，能防蒸汽吗？

答案是不能。N-90口罩能有效地隔绝粉尘和气溶胶，但是并不能阻止溶剂蒸汽进入呼吸道。佩戴防毒面具，并装备吸附有机溶剂的专用过滤器，才能有效地防止实验人员吸入溶剂蒸汽。

最后，针对容易产生挥发性气体、或使用挥发性溶剂的反应，一个正常工作的通风橱是至关重要的。在一个时灵时不灵的通风橱中进行化学合成，就好像给自己的反应安上了一个定时炸弹……

为了防止丙烯酰氯在反应过程中挥发，Patel教授采用了封口的带塞试剂瓶进行反应。

尽管封口的试剂瓶能防止溶剂挥发，但是也造成瓶体内部压力积聚，引发爆炸。压力积聚也可能是导致试剂喷出的原因。

针对试剂挥发的现象，正确的操作应该是在试剂瓶顶部加装冷凝装置，利用低温使挥发的物质冷凝回流至反应容器。

以上就是这次“丙烯酰氯中毒事故”的细节、及其引发的美国与印度学者之间的跨洋讨论。感兴趣的读者们，欢迎阅读原文了解更多详细的内容。

A Laboratory Accident of Acryloyl Chloride, Its Consequences, Treatment, and Safety Measures: An Arduous Lesson to All Researchers

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chas.2c00036

Addition to “A Laboratory Accident of Acryloyl Chloride, Its Consequences, Treatment, and Safety Measures: An Arduous Lesson to All Researchers”

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chas.3c00019

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