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注射剂项目研发生产策略全解析

时间：2023-12-12 来源：浏览：

注射剂项目研发生产策略全解析

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引言

依据《注射剂项目研发生产策略全解析》中（第一篇处方前研究），确定的参比制剂、附带溶剂和配件（若有）、仿制规格、包材及原辅料信息，提前购买参比制剂、国内通过一致性评价（或视同通过一致性评价）的制剂及原辅料，需要获得其 COA 、质量标准，原辅料需要获得合成路线、杂质谱及元素杂质等信息。

本文带大家通过查询药典、法规及参比制剂资料等信息，确定原辅料、包材及制剂标准，形成目标产品质量概况（ QTPP ）。

1 、原料药标准

1.1 查询方式一

根据《注射剂项目研发生产策略全解析》中（第一篇处方前研究）查询的原料药相关信息，购买他们的物料小样（多厂家购买，数量够原辅料相容即可），如可能，索要原料供应商资料，作为参考。

1.2 查询方式二

查询参比制剂上市国、主流国家（美、欧、日）及中国药典，药物在线标准数据库（功能强大，强烈推荐）。

1.3 资料分析

查询到的资料需要参考 ICH 、国内等各类法规，最终确定不低于中国药典且制备的制剂不次于参比制剂的标准。

1.4 资料汇总

1.4.1 常规检查项

对比中国药典标准（若收录）、国内各厂家标准、主流国家药典标准（美、欧、日）及参比制剂研发上市国药典标准（该标准与参比制剂所用标准可能一致），同时依据 ICH 、国内等各类最新法规，确定原料药重点关注内容，和选用的原料药厂家提前交流进行限度控制，减少后续不确定性。

常规检查项目：

（ 1 ）性状

外观、溶解度及比旋度

重点关注：

颜色，若制剂的制备工艺无改变成品颜色的功能（使用活性炭吸附已不被认可），则选用不低于参比制剂颜色的原料药；

外观形态，与不同晶型可能有关，直接影响溶解度，尽可能选择与参比制剂研发上市国药典标准一致的原料药，若不一致，则需要检测其晶型和溶解度；

溶解性能，与原料药构型有关，尽可能选择与参比制剂研发上市国药典标准一致的原料药；

比旋度，对同一物质是一个常数，尽可选择与参比制剂研发上市国药典标准一致的原料药；

（ 2 ）鉴别

紫外及红外

重点关注：

鉴别，目的是依据药物的组成、结构与性质通过化学反应、仪器分析或测定物理常数（结合性状项下的外观和物理常数）来判断药物的真伪，确定为同一物质即可，不用过分关注。

（ 3 ）检查

酸碱度、有关物质、干燥失重及重金属

重点关注：

酸碱度，需要特别关注，特别是正常生产多批投料时，原料药酸碱度不同时需要不同量 pH 调节剂进行调节；

有关物质，有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等，结合 Q3A （ R2 ）：新原料药中的杂质及 Q3B （ R2 ）：新药制剂中的杂质等标准，需要特别关注原料药的杂质谱及限度指标，不次于参比制剂；

干燥失重，指待测物品在规定的条件下，经干燥至恒重后所减少的重量，注意多批次干燥失重的数据，干燥失重数据偏差过大会影响原料药的稳定性；

重金属，指在规定实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质，特别关注制剂成分中是否与金属杂质进行螯合或其他反应，若有，重点控制其限度；

（ 4 ）含量

重点关注：

含量，物质中所包含的某种成分的量，特别关注原料药中带有结合水、盐基等成分，注意投料准确性及多批次含量数据；

（ 5 ）类别

重点关注：

类别，原料药分类涉及制剂药品分类，结合 ATC 分类用于共线生产评估及确定生产线适用性；

（ 6 ）贮藏

重点关注：

贮藏，药品的稳定性不仅与其自身的性质有关，还与外界温、湿、气体及包装材料有关，特别关注自研制剂的贮藏方式不应严于参比制剂；

附加检查项目：

（ 1 ）残留溶剂

重点关注：

残留溶剂，指在原料药生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂，在常规剂型制备工艺中很少有去除残留溶剂措施，结合 Q3C （ R8 ）：杂质：残留溶剂的指导原则，控制原辅料残留溶剂不高于制剂标准；

（ 2 ）元素杂质

重点关注：

元素杂质，药品中的元素杂质有多种来源；它们可能是在合成中有意添加的催化剂的残留，也可能是实际存在的杂质（如：与生产设备或包装系统相互作用产生的杂质或药品各个组分中存在的杂质），结合元素杂质指导原则 Q3D （ R2 ），控制原辅包、生产设备及注射用水等多途径的元素杂质不高于制剂标准；

（ 3 ）细菌内毒素

重点关注：

细菌内毒素，是 G- 菌细胞壁的脂多糖成分，于细菌死亡解体后释放，适量时可激活免疫系统，对机体产生有益作用，过量则可引起机体严重的病理生理反应，表现为发热、低血压、心动过速、休克、多器官功能衰竭甚至死亡，控制原辅包、生产设备及注射用水等多途径的细菌内毒素不高于制剂标准；

（ 4 ）微生物限度

重点关注：

微生物限度，微生物包括：细菌、病毒、真菌以及一些小型的原生生物、显微藻类等在内的一大类生物群体，它个体微小，与人类关系密切。微生物限度检查法系检查非规定灭菌制剂及其原料、辅料受微生物污染程度的方法。检查项目包括细菌数、霉菌数、酵母菌数及控制菌检查；关注非最终灭菌产品及最终灭菌产品的法规控制限度；

2 、辅料标准

控制标准不低于药典相应标准。

3 、附带溶剂和配件标准

附带溶剂和配件（若有），不低于参比制剂标准，注意其相容性及使用性。

4 、包材标准

控制标准不低于国家药包字 YBB 标准，关注玻璃包材和塑料制品包材的相互替换，注意透水透氧率等不一致的指标。

5 、制剂标准

查询药智数据库、各国药典，参考 ICHQ3a 、国内相关法规，对比分析，目的是查寻原研药、国内厂家（近期获批的）的制剂标准。

6 、确定 QTPP

6 、总结

本篇《注射剂项目研发生产策略全解析》中（第三篇研发策略制定），通过查询药典、法规及参比制剂资料等信息，确定原辅料、包材及制剂标准，形成目标产品质量概况（ QTPP ），为后期制定实验计划提供相关依据。

7 、资料收集途径

1 、 https://db.yaozh.com/ （药智数据库，很全面， 90% 以上的资料都有）

2 、 https://xueshu.baidu.com/ （百度学术，查制剂的文献资料等）

3 、 https://www.baidu.com/ （百度，查上市历史、销售数据等）

4 、 https://www.drugfuture.com/pmda/ （日本上市药品数据库，查处方、说明书等）

5 、 https://db.ouryao.com/ （中国药典、法规及标准，查药品及检测标准等）

6 、 https://www.cde.org.cn/ （国家药品监督管理局药品审评中心，查原辅料上市信息及指导原则等）

7 、 https://www.canbigou.com/directory.html （参比购，查参比制剂目录）

8 、 https://www.drugfuture.com/fda/ （美国 FDA 药品数据库 (U.S. FDA Drugs Database) ，查处方、说明书等）

9、 https://www.drugfuture.com/ema/ （欧盟 EMA 药品数据库，查处方、说明书等）

10、 https://drugx.cn/ （药研导航，查各国药监局及药典等）

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药品研发/QC实验室质量体系管理构建专题研讨班

3500每单位三人

时间： 12月14日-16日

地点：苏州市+腾讯会议

课程概述

药品研发注册质量控制实验室的主要功能是药品研究者在药品研发、注册过程中对注册工艺、物料、中间产品、产品的符合指导原则、药典标准质量控制检验检测活动提供注册支持。QC实验室通常在不同注册阶段完成的工作需求不同，通常包括：对注册用工艺物料、实验用药、中间产品、临床药品、药物活性成分（ APIs ）、药用辅料、直接接触药品的包装材料及容器进行按照约定的规范取样，检验检测、研究和安全性评价工作。由于 QC 实验室承担承担研发产品的质量研究，需要严格规范的质量管理体系支持，在物料检验，过程控制检验，工厂环境监测，注册需要的质量验证检验放行的重要工作。需要基于实验室质量管理体系并结合产品特点，进行研发项目组织管理。为此，我们定于2023年12月14-16日在苏州举办“药品研发/QC实验室质量体系管理构建专题研讨班”

课程时间安排

12月15日

9:00-12:00 13:30-16:30

一．药品研发 / QC 实验室质量体系管理构建

1.2010 版 GMP 附录《临床试验用药品（试行）》对实验室质量体系管理要求

2.GMP 指南（第 2 版）对实验室质量体系的管理要求

3. 依据研发注册不同阶段的注册检验流程构建不同要求的体系

4. 研发实验室重点管理文件案例

5. 临床注册阶段实验室管理文件案例

二． 药品研发 / QC 实验室检测数据评价与样品质量放行管理

1. 研发实验室检测与放行

2. 关键物料检测与放行

3.IND 注册申报批次检测与放行

4. 非关键临床批次的检测与放行

5. 关键临床注册批次的检测与放行

三．药品研发 / QC 实验室管理合规性内审

1. 研发与 QC 实验室合规检查相同点与不同点

2. 研发与 QC 实验室功能性合规风险控制与检查

3. 稳定性实验室偏差控制管理与检查

ü a 偏差调查与 OOS 调查及 CAPA 管理的切入时机

ü b 注册质量状态管理合规评价

4. 研发实验室检测方法学转移流程与合规检查

主讲人：刘老师 某大型医疗机构质量总裁 NMPA 高研院特聘讲师，医药工程高级工程师， 30 余年药品管理经验，现从事药物研发、注册的体系构建与监管。

12月16日

9:00-12:00 13:30-16:30

符合药典规定要求的实验室质量体系的规范化管理

1. 实验室质量管理法规体系概述

2. 如何学习、了解和熟悉药典分析方法，提高业务人员科技水平？

3. 实验室质量管理体系要求的关键管理程序

1) 取样的风险控制点（环境、工具、交叉污染）

2) 样品管理（法规、转运和接受、储存与发放）

3) 基于风险评价分析仪器分类管理与生命周期管理

（分析仪器分类、编号管理、校验与维护）

4) 试剂 / 试液 / 指示剂 / 储备液 / 流动相等如何管理 / 如何研究和制定有效期

药品 质量标准的制定、起草与修订

一、药品 质量标准 规范化建立过程

二、性状、理化常数的制订与鉴别项的规定及纯度检查；

三、如何确定 质量标准项目及限度

举例说明： ①原料药的进厂检验标准的制定；

②进口药品注册标准的起草；③放行标准与货架期标准的比较等：

四、质量标准修订的必要性与一般原则

主讲人：张老师 北京市药品审评专家，北京药监局新药研制现场核查专家，NMPA 高级研修学院客座讲师。在北京市药品检验所任职近30年，主要负责药典标准的起草和复核、国内新药的审批以及进口药品的质量标准复核工作，具有丰富的实验室实际工作经验。

会务费

会务费：线上（ 3500 元 / 单位）， 线下（ 3500 元 / 单位） 每单位限额 3 人，包含 ( 专家费、资料费、场地费、现场问答等 ) 。食宿统一安排，费用自理。

培训报名联系人 ： 王老师

微信/手机：15506140531（微信同号）

报名参加此培训课程单位赠送中国药典格式质量标准撰写实操及案例分析课程 （共计 6课时）

一、《 质量标准通用格式和撰写指南 》 (2021 第 32 号 ) 解读

二、中国药典格式的质量标准的主要内容

1. 体例格式要求（编排顺序、段落、字体、行间距等方面的要求）

2. 符合“凡例”规定的文字术语、计量单位和数字符号

3. 检测方法叙述注意事项举例说明及与试验方案在行文表述上的区别

三、中国药典格式质量标准撰写要求详解

1. 药品名称、结构式、分子式与分子量的格式要求

2. 化学命名的要求与常见错误

3. 含量（或效价）的限度规定规范书写要求

4. 如何撰写药品的性状要求，包括外观、臭、味以及物理常数等；

5. 色谱法、光谱法等鉴别试验撰写的要点分析

6. 有关物质与残留溶剂检测项溶液制备、色谱条件、系统适用性要求、测定法、限度撰写要求与常见错误分析；不同计算方法的表述差异对比

7.AAS 法检测元素杂质检测项撰写要求

8. 溶出度、含量均匀度项下检测方法与含量测定一致或不一致的撰写对比分析

9. 微生物限度、内毒素、无菌等生物安全性检测项撰写要素分析

10. 容量法、色谱法、效价等不同检测技术的含量测定撰写对比分析

11. 纯度测定与纯度项规范撰写要求

12. 类别、规格、贮藏、有效期的规范格式与常见错误分析

三、质量标准起草说明包括哪些内容及注意事项

【点这里，进入医药数据库，搜索下载原文】

药品研发/QC实验室质量体系管理构建专题研讨班

时间： 12月14日-16日

地点：苏州市

课程概述

药品研发注册质量控制实验室的主要功能是药品研究者在药品研发、注册过程中对注册工艺、物料、中间产品、产品的符合指导原则、药典标准质量控制检验检测活动提供注册支持。QC实验室通常在不同注册阶段完成的工作需求不同，通常包括：对注册用工艺物料、实验用药、中间产品、临床药品、药物活性成分（APIs）、药用辅料、直接接触药品的包装材料及容器进行按照约定的规范取样，检验检测、研究和安全性评价工作。由于 QC 实验室承担承担研发产品的质量研究，需要严格规范的质量管理体系支持，在物料检验，过程控制检验，工厂环境监测，注册需要的质量验证检验放行的重要工作。需要基于实验室质量管理体系并结合产品特点，进行研发项目组织管理。为此，我们定于2023年12月14-16日在苏州举办“药品研发/QC实验室质量体系管理构建专题研讨班”

课程时间安排

12月15日

9:00-12:00 13:30-16:30

一．药品研发 / QC 实验室质量体系管理构建

1.2010 版 GMP 附录《临床试验用药品（试行）》对实验室质量体系管理要求

2.GMP 指南（第 2 版）对实验室质量体系的管理要求

3. 依据研发注册不同阶段的注册检验流程构建不同要求的体系

4. 研发实验室重点管理文件案例

5. 临床注册阶段实验室管理文件案例

二． 药品研发 / QC 实验室检测数据评价与样品质量放行管理

1. 研发实验室检测与放行

2. 关键物料检测与放行

3.IND 注册申报批次检测与放行

4. 非关键临床批次的检测与放行

5. 关键临床注册批次的检测与放行

三．药品研发 / QC 实验室管理合规性内审

1. 研发与 QC 实验室合规检查相同点与不同点

2. 研发与 QC 实验室功能性合规风险控制与检查

3. 稳定性实验室偏差控制管理与检查

ü a 偏差调查与 OOS 调查及 CAPA 管理的切入时机

ü b 注册质量状态管理合规评价

4. 研发实验室检测方法学转移流程与合规检查

11月12日

9:00-12:00 13:30-16:30

符合药典规定要求的实验室质量体系的规范化管理

1. 实验室质量管理法规体系概述

2. 如何学习、了解和熟悉药典分析方法，提高业务人员科技水平？

3. 实验室质量管理体系要求的关键管理程序

1) 取样的风险控制点（环境、工具、交叉污染）

2) 样品管理（法规、转运和接受、储存与发放）

3) 基于风险评价分析仪器分类管理与生命周期管理

（分析仪器分类、编号管理、校验与维护）

4) 试剂 / 试液 / 指示剂 / 储备液 / 流动相等如何管理 / 如何研究和制定有效期

药品 质量标准的制定、起草与修订

一、药品 质量标准 规范化建立过程

二、性状、理化常数的制订与鉴别项的规定及纯度检查；

三、如何确定 质量标准项目及限度

举例说明： ①原料药的进厂检验标准的制定；

②进口药品注册标准的起草；③放行标准与货架期标准的比较等：

四、质量标准修订的必要性与一般原则

会务费

会务费： 3500 元 / 单位，每单位限额 3 人，包含 ( 专家费、资料费、场地费、现场问答等 ) 。食宿统一安排，费用自理。

培训报名联系人 ： 王老师

微信/手机：15506140531（微信同号）

报名参加此培训课程单位赠送中国药典格式质量标准撰写实操及案例分析课程 （共计 6课时）

一、《 质量标准通用格式和撰写指南 》 (2021 第 32 号 ) 解读

二、中国药典格式的质量标准的主要内容

1. 体例格式要求（编排顺序、段落、字体、行间距等方面的要求）

2. 符合“凡例”规定的文字术语、计量单位和数字符号

3. 检测方法叙述注意事项举例说明及与试验方案在行文表述上的区别

三、中国药典格式质量标准撰写要求详解

1. 药品名称、结构式、分子式与分子量的格式要求

2. 化学命名的要求与常见错误

3. 含量（或效价）的限度规定规范书写要求

4. 如何撰写药品的性状要求，包括外观、臭、味以及物理常数等；

5. 色谱法、光谱法等鉴别试验撰写的要点分析

6. 有关物质与残留溶剂检测项溶液制备、色谱条件、系统适用性要求、测定法、限度撰写要求与常见错误分析；不同计算方法的表述差异对比

7.AAS 法检测元素杂质检测项撰写要求

8. 溶出度、含量均匀度项下检测方法与含量测定一致或不一致的撰写对比分析

9. 微生物限度、内毒素、无菌等生物安全性检测项撰写要素分析

10. 容量法、色谱法、效价等不同检测技术的含量测定撰写对比分析

11. 纯度测定与纯度项规范撰写要求

12. 类别、规格、贮藏、有效期的规范格式与常见错误分析

三、质量标准起草说明包括哪些内容及注意事项

会议培训汇总

地点	时间	会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看）
长沙	12 月07-09日	【长沙】新药研发项目经理十项核心技能进阶
南京	12 月07-09日	【南京】加强MAH生产监管及现场检查应对策略
苏州	12 月14-16日	【苏州】药品研发/QC实验室质量体系管理构建
线上	12 月21-23日	【线上】B证许可持有人（MAH）重点实操流程及210项省局现场检查缺陷项解读
上海	12 月22-24日	【上海】小分子创新药研发中全新质量标准的建立实操演练
杭州	12 月22-24日	【杭州】包材供应商质量管控及关联审评策略
南京	12 月22-24日	【南京】新药研发项目风险与问题全流程管理实操演练
线上	12 月23-24日	【线上】药品全生命周期的质量风险管理
线上	12 月27-28日	【线上】原液GMP管理及现场检查和工艺验证
线上	1 月12-14日	【线上】蛋白质结构解析与智能设计
线上	1 月13-14日	【线上】化药新药药学注册申报、核查、检验与沟通交流策略