【干货】中检院老师佳作-分析方法确认和转移的评估标准探讨
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PREP_2019
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摘要 目的： 探讨方法确认/ 转移成功的判定标准。 方法： 结合近年来方法学研究的新进展，特别是统计学在该领域的应用进展，分析目前方法确认/ 转移法规或文献中的表述不清晰问题，探讨引入统计学中的预测区间、容忍区间和方法能力指数作为确认/ 转移成功的判定标准。 结果： 方法确认/ 转移方案遵循方法验证的操作步骤，实验设计仅需实验者按方法验证要求进行独立重复操作；若该操作过程所获得的报告值在方法验证结果的预测区间内，则可以判定方法确认/ 转移成功；当该报告值超出方法验证结果的容忍区间，则可判定方法确认/ 转移不成功；当该报告值在容忍区间和预测区间范围之间时，应关注实验过程并尝试进一步改进方法。此外，也可通过方法能力指数作为判定确认和转移的依据。 结论： 当使用新的确认/ 转移实验设计方案时，采用与方法验证结果的预测区间和容忍区间进行比较的方式以及使用方法能力指数进行评估的方式；两者作为判定方法确认和转移是否成功的标准具有明显优势。同时可有效降低方法确认/ 转移过程所导致的误判风险。
正 文
分析方法的确认（verification）和转移（transfer）是方法生命周期中的重要环节，两者都是对已验证（validation）方法是否能持续满足其预期用途（intended use）的确证（confirmed or qualified）过程。方法确认［1-2］是指首次使用（经官方验证的）法定分析方法时，由现有的分析人员或实验室对分析方法中关键的验证指标进行有选择性的考察，以证明方法对所分析样品的适用性，同时证明分析人员有能力使用该法定分析方法；而方法转移［3-4］是一个文件记录和实验确认的过程，目的是证明一个实验室（方法接收实验室）在采用另一实验室（方法建立实验室）建立并经过验证的非法定分析方法检测样品时，该实验室有能力成功地操作该方法，检测结果具有原研实验室的可靠性。分析方法转移是保证不同实验室之间获得一致、可靠和准确检测结果的重要环节，同时也是对实验室检测能力的重要评估。经验证的方法只有成功的确认/ 转移，即满足方法的预期用途，才能说明该方法具有持续使用的价值。换言之，任何方法在实际应用过程中都离不开持续确证环节[本文由药研公众号整理排版]。
目前国内外有关分析方法确认/ 转移的法规和文献很多［1-13］，其中阐述最详尽的文件是美国药典（USP）的<1226>［1］和<1224>［3］，其他法规文件［7-13］的内容主要集中在对基本概念、确认和转移的要求、方案和报告、转移的类型和原则，以及适用范围的剖析，却少有对确认/ 转移成功之判定标准进行详细阐述，以至于国内外质量分析人员在进行方法确认/ 转移时总是为以下问题所困扰：（1）方法确认/ 转移究竟需要对哪些方法的性能指标（如准确度、精密度、专属性等）进行选择性的论证或提供证据；（2）具体哪些方法性能指标最重要，是否应该将方法确认/ 转移按照方法验证方案实施1 遍才最可靠；（3）这些性能指标或方法的检测结果与验证实验的结果差多少符合确认/ 转移成功的标准。随着近年来GMP 和实验室认证的深入，以上问题一直是实验分析人员的困惑所在。目前针对方法确认/ 转移判定标准多为ICH Q2（R1）所规定性能指标的均值、偏差及置信区间等评价参数［10］，部分实验室主要依据经验对这些参数是否能保证方法的预期用途进行判断，却很少给出相应的科学论证。这类现象的存在对方法确认/ 转移准确评估有着相当大的风险。
本文结合近10 年来分析方法的理论研究进展，首先分析了方法确认/ 转移的评价指标选择问题；然后利用统计学原理，结合实例深入探讨了判定确认/ 转移成功的标准问题；最后，对目前存在的一些观点和问题进行了分析和讨论。希望本文对方法确认和转移的标准探讨能为今后更高效、更科学地保证方法性能一致性的实施带来帮助。
1 方法确认/ 转移的指标选择
目前，国内外的法规或文件对方法确认/ 转移的探讨多集中在对性能指标的选择问题方面。法规多给出基本原则，一些学者则论述具体评价指标，但观点存在分歧。目前普遍是对专属性、准确度、精密度等方法性能指标进行考察［8-12］或根据产品特性选择性的进行性能指标［10］考察，后者将导致方法确认/ 转移中性能指标的选取过于武断或模糊；另有观点认为应根据具体实施中一些操作模式变异（format variation）所造成的风险来选择方法性能指标的确证，该观点在理论上较为可行，但在实际中如何严谨有效地选择评价指标并达成共识，仍然是值得深入探讨的问题。作者结合近年来的方法学研究进展［1-21］，概括出如下3 个方面的重要进展。
1.1 推荐采用方法总变异度指标
无论是含量测定方法（Ⅰ类方法）还是定量杂质分析方法（Ⅱa 类方法），建议对准确度和精密度采用联合考察的方式，即通过计算方法的总变异度（total variability）（或叫总误差total error）的方式。该方式改变目前割裂完整设计的确认/ 转移实验操作方式（即实验设计方案），并且对方法在实验室内部的持续确认或向新实验室的转移尤为重要且便利。其理由：（A）方法的检测能力评估是对方法总变异度的评价，而方法总变异即为准确度和精密度的合成（见“3.2 项”）；（B）对准确度和精密度的联合评估，也可以更精准地表达出所确认/ 转移的方法线性和范围是否达到验证时的要求。作者建议实验人员采用相同或同类仪器和同批次的试剂，设置验证实验中确立的浓度范围的实验设计方案进行确认/ 转移，最后利用方法验证中获得的预测区间、容忍区间和方法能力指数作为考察参数［14，19］（见“3.1”项），或通过综合考察方法的变异和方法检测报告值（检测结果）的可靠范围，使之对方法性能的评价结果更具可靠性。
1.2 推荐使用线性回归的预测下限指标
在杂质检查过程中应该对检测下限（LOD）和定量下限（LOQ）进行考察，现ICH Q2（R1）等法规推荐了多种方式进行LOD 和LOQ 的确定，然而，USP <1210> 经过充分论证，建议采用上述实验设计过程获得的线性预测下限作为LOD［14］，这被认为更具科学可靠性。
1.3 无需对专属性进行考察
确认/ 转移过程是对经验证过的方法的性能进行考察，检测方法所对应的产品已经被充分确证，故专属性对定量检测方法不是考察重点（非鉴别类方法）。无论确认或转移，都是用自身属性一致的样品进行确证（confirmation）［9］，所以在检测时可以同时进行确证过程，无需再重点考察专属性。即使检测中分离度上有一定差异，通过标准对照，也是完全可以保证产品专属性的。当方法的使用范围扩大时，产品本身需要进行再验证，而非确认或转移的内容。
2 方法确认/ 转移与验证方案的异同
前面已经提到方法确认/ 转移的实验设计方案可以同时考察准确度、精密度、线性和范围，但它与方法验证的方案不完全相同。在方法验证阶段，需要对实验人员、仪器和主要试剂等主要变异源进行多因素的全面联合评价，属于多因素的正交设计或嵌套设计。而方法确认或转移，不需要再进行这种全面的多因素设计，仅需实验人员在规定条件下独立重复即可达到确认评估目的[本文由药研公众号整理排版]。
3 方法确认/ 转移成功的标准
判断方法确认/ 转移是否成功是确认/ 转移要回答的核心问题，也是最常困扰检测实验室的问题。目前国际人用药品注册技术协调会（ICH）和《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）等标准，也很少谈及相应的原则。通常情况下实验室会根据实验数据进行求方法性能指标的均值、（相对）偏差和精密度等，并通过差异性检验判断检测结果是否达到设定的预期结果［10］，但这种差异性检验方式会增加误判的风险并导致缺陷。
为了保证方法确认和转移过程判断标准的科学性、严谨性和结论可靠性，作者建议在方法确认/ 转移中使用等效区间的比较方式作为（确认/ 转移）成功与否的判定依据。
3.1 建议用等效检验方式作为判定标准
根据方法检测的报告值所在的等效区间（包含预测区间和容忍区间）方式，可更好地回答方法检测能力是否等效的问题［14］。USP <1210> 在方法验证时给出报告值的预测区间（prediction interval）和容忍区间（tolerance interval）进行判定，可以更直观且有效地判定确认/ 转移时方法能力是否满足其实际用途。所谓预测区间，是指用验证试验的样本结果来预计在一定置信水平下，下一次或下几次实验时，该方法所测结果的范围［14-18］。其公式为：
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基于中美药典及ICH指导原则的药品质量标准建立与分析方法开发验证培训班
时间： 01月19日-21日
地点：广州市
课程概述
药物分析方法的建立和应用是药物研发和 质量控制分析 的核心内容。伴随着法规对产品及其生产工艺生命周期管理的要求，制药企业如何从分析方法生命周期的角度开发高效的分析方法并应用于质量控制分析，是摆在全球制药行业研发和质量管理层面前的重要问题。为 此， 我们定于 202 4 年 01 月 19 日 -21 日 在 广州市 举办 “ 基于中美药典及 ICH 指导原则的药品质量标准建立与分析方法开发验证培训班 ”，
课程时间安排
01月20日
9:00-12:00 13:30-16:30
基于中美药典与
ICH
指导原则的药品质量标准建立规范化过程解析
一、如何依据中美欧药典及
ICH
指导原则确定质量标准研究内容
1
制剂通则规定及制剂特性要求
2
质量研究与制备工艺研究、稳定性研究之间的关系
二、如何依据中美药典与
ICH
指导原则建立分析方法
1
根据选定的研究项目及试验目的确认被选择分析方法所要达到的目标
2
原料药及制剂生产分析方法选择及质量控制
3QbD
分析方法设计与产品质量控制
4
原料药和制剂特性品质的建立
三、如何依据中美药典与
ICH
指导原则确定质量标准的项目及限度
1
残留溶剂
限度控制及限度制定依据
2
杂质和降解产物的控制及限度设置
3
举例说明：①原料药的进厂检验标准的制定；②进口药品注册标准的起草；③放行标准与货架期标准的比较等
四、如何撰写符合中国药典格式的质量标准
1.
不同研发阶段的质量标准制订关注点
2.
依据中国药典的规范用语及格式制订出合理、可行的质量标准
3.2020
版药典中关于色谱法新体例格式解读等
4.
实例说明质量标准叙述中应注意的问题
主讲人：张老师 北京市药品审评专家，北京药监局新药研制现场核查专家， CFDA 高级研修学院客座讲师。在北京市药品检验所任职近 30 年，主要负责药典标准的起草和复核、国内新药的审批以及进口药品的质量标准复核工作。
01月21日
9:00-12:00 13:30-16:30
基于
ICH
指导原则
的分析方法
开发
验证
一、
ICHQ14分析方法开发要求细读与启示
1）
引言
-Q14背景、关键原则、指南目的、期望的获益
；
2）分析方法目标配置文件(ATP)研究；
3）分析方法开发和持续改进的知识和风险管理 ；
4）分析方法耐用性和参数范围的评价 ；
5）分析方法控制策略-分析方法既定条件；
6）分析方法生命周期管理和批准后的变更；
7）开发多变量分析方法
8）开发实时放行检测分析方法-特殊考虑
9）分析方法相关信息的提交
10）实例分析
例
1 小分子药物中作为特定工艺有关杂质的异构体测量
例
2 抗肿瘤坏死因子 α 单克隆抗体的效价测量
二
、基于
USP与ICH的分析方法验证
1)
方法验证基本要求
1 分析方法验证适用范围 2.分析方法的生命周期管理
3 可报告范围确定 4 稳定性指示方法 5 多变量分析方法
2)
分析方法验证的主要内容及关键要点
1专属性评估，多种方法验证方法的专属性
2准确度实验设计原则和可接受标准
3精密度实验设计原则和可接受标准
4 工作范围确定
4.1 校准模型建立 线性或非线性和范围设计的基本原则
4.2 低范围限的验证，检测限和
定量限
的评估
5方法耐用性的设计和评价
6 系统适用性试验的选择
3）
《分析方法确认指导原则》解读
4）
《
分析方法转移指导原则
》解读
主讲人：王老师 原省药检验院副院长、主任药师
会务费
会务费： 3500 元 / 单位，每单位限额 3 人，包含 ( 专家费、资料费、场地费、现场问答等 ) 。食宿统一安排，费用自理。
培训报名联系人 ： 王老师
微信/手机：15506140531（微信同号）
会议培训汇总
| 地点 | 时间 | 会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看） |
| 线上 | 12 月21-23日 | 【线上】B证许可持有人（MAH）重点实操流程及210项省局现场检查缺陷项解读 |
| 上海 | 12 月22-24日 | 【上海】小分子创新药研发中全新质量标准的建立实操演练 |
| 杭州 | 12 月22-24日 | 【杭州】包材供应商质量管控及关联审评策略 |
| 南京 | 12 月22-24日 | 【南京】 新药研发项目风险与问题全流程管理实操演练 |
| 线上 | 12 月23-24日 | 【线上】 药品全生命周期的质量风险管理 |
| 线上 | 12 月27-28日 | 【线上】原液GMP管理及现场检查和工艺验证 |
| 线上 | 1 月12-14日 | 【线上】蛋白质结构解析与智能设计 |
| 线上 | 1 月13-14日 | 【线上】化药新药药学注册申报、核查、检验与沟通交流策略 |
| 广州 | 1 月19-21日 | 【广州】基于中美药典及ICH指导原则的药品质量标准建立与分析方法开发验证 |
| 线上 | 1 月20-21日 | 【线上】从IND、NDA到商品化生产生命全周期的质量标准与方法验证全解析 |
| 线上 | 1 月20-21日 | 【线上】如何做好新药研发项目经理 |
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