口服固体制剂溶出方法必须具有的体内外相关性
口服固体制剂溶出方法必须具有的体内外相关性
PREP_2019
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在药物的开发周期内, 随着体内和体外研究经验和数据的积累, 溶出方法将不断地被重新评估和完善, 并在实现合理的简化后, 用于终产品的日常质量控制。
溶出检查的最终目的是反映和控制药物制剂的体内溶出/释放行为。 因此, 无论在药物产品的开发阶段还是常规的质量控制阶段, 均应使 溶出方法具有一定的体内外相关性 (in vitro-in vivo correlation,IVIVC)。
然而当前有部分溶出方法并未充分考虑IVIVC, 使其仅仅成为药物体外的一种质量控制手段,不能真实反映药物体内释放情况。对于某些特殊剂型(缓释制剂等) 或特殊药物 (治疗窗较为狭窄), 其释药特性与其有效性和安全性密切相关, 体外释放检查必须准确反映和控制药物体内释放情况, 对于该类药物, 建立具有体内外相关性的溶出检查方法和溶出度标准意义重大。
建立一种溶出度实验方法, 需要考虑多方面因素。
本文通过查阅国内外药检机构关于建立和验证药物溶出方法的最新指导原则和相关文献, 结合研究经验和认识, 综述了普通口服固体制剂溶出方法建立和溶出度标准制定的常见问题及研究进展。
1 对药物活性成分和剂型特征的考察
1 对药物活性成分和剂型特征的考察
建立溶出方法前, 应对药物活性成分的物理化学性质进行研究和考察, 包括其同质多晶型、粒子大小和分布等, 了解药物的滤膜滤过性及在不同介质和pH 条件下的溶解度和稳定性, 并结合药物的制剂学特征, 合理地选择溶出装置、溶出介质及用量等。
1.1 过滤性考察
溶出样品的过滤处理, 对于取得准确的实验结果至关重要。过滤的目的是将未溶解的药物或辅料从溶液中去除, 防止未溶出的药物颗粒继续溶解导致实验偏差。过滤性考察应重点研究不同材质和规格的过滤材料对药物的吸附性、滤过性及样品的前处理方法等, 以确定合适的过滤条件。
1.2 测试原料药在不同介质中的溶解度和稳定性
不同溶出介质的pH、缓冲体系、表面活性剂 (针对水难溶性药物的制剂) 对原料药的溶解度和稳定性往往有不同的影响。
溶解性是通过测试药物在不同溶出介质中的饱和溶解度得出的。通常情况下, 不用有机溶剂作为溶出介质, 但对于某些特殊药物, 在合理论证后可以考虑使用。
Vignaduzzo 等开发芬苯达唑−吡喹酮复方胶囊的溶出度实验方法, 分别考量芬苯达唑和吡喹酮在水、二甲基甲酰胺、甲醇和乙醇等溶剂中的溶解情况, 发现两药在水中的溶解性均很差, 加入十二烷基硫酸钠 (SLS) 不能得到明显改善,最终选择了水−醇混合液作为溶出介质。
稳定性也应重点考察, de Souza Anselmo 等分别选用Tween-80和SLS 两种表面活性剂对难溶性药物叶黄素片进行溶出研究, 相比Tween-80, SLS 明显影响叶黄素的稳定性。推测原因, SLS 是阴离子表面活性剂, 其所携带的电荷可以促进叶黄素分子的氧化, 从而加速其降解。
1.3 确定溶出介质及用量
溶出介质对药物的溶出行为有重要的影响, 溶出方法建立中应重点关注溶出介质的选择。介质的成分和体积是依据药物的溶解度和稳定性实验、药物制剂的制剂学特征和预期的体内溶出环境而确定的。
常用的溶出介质见表1, 一般采用pH 1.2～6.8 的水性介质, 特殊情况下, 可采用高pH (一般不超过pH 8.0)的溶出介质。建立溶出方法, 要求实现药物溶出的漏槽条件, 所谓漏槽条件是指溶出介质用量至少达到使制剂中原料药饱和溶解所需介质体积的3 倍, 一般为500、900 或1 000 mL。对于某些水难溶性药物,需要较大用量的表面活性剂或较大体积的溶出介质以实现漏槽条件, 而这样往往会失去溶出方法的生物相关性。
这种情况下, 在合理论证后使用非漏槽条件也是可行的。 一般不用纯水作溶出介质, 因为其pH值和表面张力较难控制。 胶囊剂在贮存过程中, 囊壳明胶可能发生交联形成膜壳, 必要时需向介质中加入胃蛋白酶或胰酶, 便于药物溶出。 近年来, 一些生物相关介质越来越 多地应用到药物的溶出研究中, 如人工胃液和人工肠液等 (表2、3)。
不同类型人工胃液或人工肠液的组成和配制方法各不相同, 其可以分别模拟空腹和进食状态下胃/肠液的组成、渗透压和生理pH, 如空腹和进食两种状态下的胃液, pH 存在显著的差异。将该类介质用于药物溶出研究, 可以考察不同饮食状态对于药物溶出行为的影响, 更好地反映体内的实际生理条件。虽然漏槽条件对于药物的溶出有重要的意义,但当前采用非漏槽条件的生物相关介质进行溶出研究正逐渐成为趋势。
1.4 溶出仪器的选择
溶出仪器主要是依据药物制剂本身的因素和体外溶出特性选择的, 通常应选用药典收载的溶出装置。
对于固体制剂, 中国药典 (ChP) 收载了转篮法、桨法、小杯法、桨碟法和转筒法共5 种溶出方法, 其中篮法和桨法的装置简单、标准化程度高, 适用于大部分口服制剂; 小杯法可视为桨法, 适用于低剂量规格的固体制剂。
美国药典 (USP) 则收载了篮法、桨法、往复筒法、流通池法、桨碟法、转筒法和往复架法共7 种溶出方法。优先选用篮法和桨法, 对于这两种方法不适用的药物制剂可采用往复筒法或流通池法等。
往复筒法除了用于常规制剂外, 还用于咀嚼片和非崩解剂等。
流通池法的应用优势在于缓控释制剂和活性成分溶出度有限的速释制剂等, 值得注意的是,该方法所提供的液流冲击作用比较微弱, 使其不适用于黏度大、对机械搅拌作用依赖性高的药物制剂。
常见溶出装置的主要特征及适用剂型见表4。从生理学角度考虑, 口服药物进入体内后的崩解/溶出及转运和吸收是一个动态连续、同时进行的过程, 若能通过体外溶出检查同时模拟这些生理过程, 便可实现药物溶出/跨膜吸收的同步评价。
常规的溶出模式在药物溶出/吸收的同步评价方面尚存在很多不足, 需要进行适当的改进以实现更好的生物相关性, 如基于桨法或篮法的体外双相溶出模式理论上可以同步模拟药物溶出/转运过程; 或选用能全面模拟胃肠道生理结构和功能的新型仿生溶出系统 以更好地预测药物的体内溶出/吸收情况。但选用该类装置时, 应对其合理性做出说明。
2 溶出方法的建立
2 溶出方法的建立
2.1 脱气
某些药物制剂对于介质中溶解的气体较为敏感,当有气泡出现在药物制剂或篮网上时, 可能妨碍药物溶出。此外, 气泡可以导致药物颗粒紧贴在仪器壁上, 减少药物与介质的接触面积, 可能降低溶出速率; 黏附在药物制剂上的气泡则会增加药物的浮力,可能增加溶出速率。低溶解度的药物对于气泡的干扰尤为敏感。
因此, 必要时需对介质进行脱气处理。常用的脱气方法包括加热、过滤或真空抽滤等。当确定了合适的脱气方法, 应将其记录为溶出方法的一部分。
2.2 沉降装置
某些药物制剂 (尤其是胶囊剂) 在溶出介质中容易上浮, 这种问题在建立溶出方法时应予以考虑。沉降装置被用来调节药物所受的浮力, 通常用在桨法中防止药物上浮, 保证其正常溶出。同样, 沉降装置也用于易黏在溶出杯上的片剂等。常见的沉降装置见图1。
2.3 搅拌速度
体外机械搅拌可以有效地模拟体内胃肠道生理蠕动和食物对药物的摩擦作用等。对于多数药物制剂, 溶出实验应在温和的条件下进行 (表4), 以保证溶出方法的区分性。对于篮法和桨法, 搅拌太慢或太快 (25～150 r·min−1 之外的搅拌速度) 均会导致混合作用不一致。
如果要建立IVIVC, 通过减少或增加仪器转速可以使溶出数据更好地反映药物的体内行为也是可行的, 但要控制方法的变异性。
往复筒法的搅拌作用受筒体往复运动和样品在介质中相对运动的影响。流通池法中, 溶出介质的不同流动模式对药物的溶出会有不同的影响, 常用流速为4、8 和16 mL·min−1, 其搅拌作用不仅与介质流速有关, 而且受流通池规格的影响。
2.4 研究设计
2.4.1 溶出实验的时间对于速释制剂, 溶出实验的时间通常为30～60 min。
建立的溶出方法, 应以10 min 或更短的间隔取样, 设置足够多的取样时间点来充分描述溶出曲线的上升和平台阶段。
缓控释制剂的情况类似于速释制剂, 但释放时间更长 (8～24 h)。迟释制剂通常需要相继在酸性介质 (0.1 mol·L−1 HCl)和pH 6.8 缓冲介质中进行释放研究。酸性阶段的时间通常是2 h, 在缓冲介质中释放时间类似于速释制剂。总之, 溶出实验应至少持续至药物溶出/释放基本完全。
2.4.2 观察通过绘图、拍摄照片或视频来记录药物制剂的崩解和溶出过程是非常必要的, 对于崩解和溶出行为的宏观观察可以指示药品处方或制剂工艺的变化, 这对于建立溶出方法和处方工艺的优化非常重要。
2.4.3 采样方式和数据处理建立溶出方法, 对于取样方式应作规定。
当搅拌速度非常慢时, 如篮法50 r·min−1, 应在溶出仪器中同一位置采样, 避免可能存在的浓度梯度带来实验误差, 取样位置不能过分靠近转轴或容器壁。
由于溶出模式不同, 溶出数据分为累积溶出数据和微分溶出数据, 其中累积溶出数据较为常见, 而对于流通池法开放式工作模式得到的微分溶出数据, 可用积分法将其转换为累积数据形式, 以便溶出曲线的统计学比较。
3 样品分析和操作自动化评估
3 样品分析和操作自动化评估
3.1 样品分析
溶出样品处理和检测是溶出实验中的一个重要环节。过滤或离心操作可除去样品中未溶出的制剂微粒, 避免其继续溶出造成实验偏差。
一般不采用离心法, 因为离心处理可能使样品的上清液形成浓度梯度或pH 梯度, 导致检测不准; 离心作用提供的能量也会使未溶出的药物颗粒溶解量急剧增加。样品检测作为溶出实验的一部分, 需对其摸索和优化以提高准确性。Vignaduzzo 等采用响应面分析法 (RSM)摸索了流速、pH 和有机相比例等色谱条件对高效液相 (HPLC) 法分离效能的影响, 确定了阿苯达唑−吡喹酮复方片溶出样品HPLC 检测的最佳条件。
3.2 实验自动化评估
目前溶出实验的多个环节都可以实现自动化,包括自动定时取样、样品处理、样品检测、设备清洗及溶出数据计算等。溶出仪器和实验过程的自动化虽然减少了实验者的工作量, 但仪器性能可靠性的问题可能会引入新误差。
4 溶出方法的验证
4 溶出方法的验证
样品分析方法的验证包括方法的专属性、线性和范围、精密度、准确性/回收率、耐用性以及溶出样本和标准样品的稳定性考察等; 溶出过程的验证包括对其区分性和耐用性的评价。
具有良好区分性的溶出方法对药物关键质量属性的变化有较高的敏感度。一种可行的方法是通过制备两批体外溶出行为不同的制剂样品, 进行体内测试, 如果两批样品显示了不同的体内行为, 则可认为体外溶出方法得到了验证。对溶出方法耐用性的评价, 应考察溶出介质的组成 (缓冲盐或表面活性剂、pH、溶解气含量) 及体积、搅拌速率、采样时间和温度等因素发生微小变化对溶出结果的干扰, 该验证是采用质量良好的制剂产品 (具有良好的含量均匀性和较为一致的溶出特性) 完成。
Abualhasan 等建立了芦丁片体外溶出方法, 通过变更溶出介质的pH、样品检测的紫外吸收波长和不同实验人员3 种因素, 应用方差分析法进行统计学检验, 验证了新溶出方法的耐用性。该验证有助于确定溶出方法中上述可变因素必须控制的范围。
5 溶出度标准的确立
5 溶出度标准的确立
药物溶出实验结果被认为是与关键临床试验批次质量特性的“链接”。当处方和生产过程发生某些变化而显著影响药物的溶出行为, 最终影响体内生物利用度时, 溶出实验和其验收标准要能反映和区分这些变化。
响应面分析法是确定关键生产变量 (CMV) 与体外溶出曲线及体内生物利用度数据效应面之间相关关系的研究方法。关键生产变量包括可显著影响制剂体外溶出的制剂处方、工艺、设备、原材料和方法等。
通过调节不同的关键生产变量, 制备两个或多个样品制剂, 并研究其体外溶出特征; 再对具有最快和最慢溶出度特征的样品与标准制剂进行体内对比实验; 最后测定和分析这些受试样品的生物利用度及体内外关系, 该方法可有效地研究CMV 对药品性能的影响, 为溶出度限度的合理制定提供依据。虽然美国食品药品监督管理局推荐用响应面分析法制定溶出度标准, 但此方法的相关研究和应用却很少。
5.1 速释制剂
对于速释制剂, 通过对完整溶出曲线的分析, 合理简化后确立溶出实验时间和验收标准。速释制剂的溶出度检测包括单点检测和多点检测。
单点检测:可作为常规的质量控制方法, 适用于快速溶出的高溶解性药物制剂, 如ChP 关于对乙酰氨基酚片的溶出检查, 仅设置了30 min 一个取样点, 要求溶出量为80%。
两点或多点检测: 这种方法能反映制剂的溶出特征, 可作为某些水溶性差且溶出缓慢的药物制剂常规质量控制方法, 如USP 关于卡马西平片的溶出方法, 分别设置15 和60 min 两个取样点, 要求15min 溶出量在45%～75%、60 min 时不低于75%。
5.2 迟释制剂
肠溶包衣剂是最常见的迟释制剂。前文已提及迟释制剂的溶出实验分为两阶段, 每一阶段都有相应的验收标准, 通常至少应设置两个取样点。酸性介质
中的检测为确保肠溶涂层的正常性能, 以保证在酸性环境下, 药物不发生明显的释放; 在pH 6.8 缓冲介质中释放标准类似于速释制剂。
5.3 缓控释制剂
缓释制剂的溶出度测试通常持续时间更长, 一般至少应设置3 个取样时间点。申报药物审批时可能需要更多的取样点。较早的时间点被用来检测和防止药物的剂量倾泻效应; 中间时间点包含一个溶出率范围 (溶出窗), 用来表征制剂的体外释药特性; 最后的时间点用来显示药物基本释放完全。
而控释制剂除以上3 点外, 还应至少增加2 个取样点, 其释放度范围应小于缓释制剂, 即对其释药特性有更严格的要求。对于该类制剂, 若能获取人体生物利用度数据,可通过构建IVIVC 来确立溶出度标准。
5.4 多种溶出条件的检测
根据药物的治疗窗、溶解性及渗透性的不同, 对体外溶出度实验条件的要求也不同。对于某些特殊药品, 需要在多种条件下进行溶出考察, 以有效地表征和控制药物溶出/释放特性, 确保药品质量和用药安全性。
例如, USP 关于盐酸羟考酮缓释片列出了两种溶出测试, 各有3～4 个取样时间点。还有很多关于速释制剂和迟释制剂多重溶出检测的例子, 例如, USP 关于左甲状腺素钠片和泮托拉唑钠迟释片提出了4 种溶出测试。
6 体内外相关性
6 体内外相关性
在A 级IVIVC 的情况下, 可采用两种方法 (卷积分和反卷积分法) 确定溶出度范围。Roudier 等考察和对比了经典溶出度标准设置法和基于体内外相关性的方法, 得出基于IVIVC 的90%置信区间法更为可取, 这种方法考虑了药物的个体内变异性, 但值得注意的是, 不推荐IVIVC 用于高变异性药物。
缓释、控释和迟释制剂均要求进行体内外相关性研究。鉴于药物溶出检查的最终目的是反映药物体内行为的变化, 保证药物体内溶出/释放可控。
因此, 在药物研发过程中, 应尽可能建立IVIVC, 并依据IVIVC 对药物的溶出条件和溶出标准进行合理地完善和修正。
Deshmukh 等在依法韦仑研发的早期, 分别制备了两种简易剂型, 通过小鼠的体内药动学研究和体外溶出实验条件的摸索, 初步建立了A级IVIVC, 为后期正式的药物剂型选择和溶出方法的建立提供了数据参考。Lai 等建立了一种吸波面积法用于川芎组分片中整体成分IVIVC 研究, 为西药或中药复方制剂中多成分总药物的体内外相关性评价提供了技术参考。
7 中/美药典关于溶出检查的规定
7 中/美药典关于溶出检查的规定
ChP 在1985 年版引入溶出检查法, 2015 年版已有独立的章节对药物制剂的崩解、溶出, 以及缓控迟释制剂的释放和IVIVC 建立作了介绍。
中国食品药品监督管理局也相继出台了相关文件, 规定和指导药物的溶出检查。虽然ChP 和上述文件都涉及了药物溶出方法建立的相关内容, 但尚未对溶出方法的建立和验证进行详细指导和说明。
而USP 目前是收载溶出度、释放度方法最多、最详尽的药典, 其有专门的章节介绍了药物溶出检查、溶出方法的建立和体内外相关性研究等内容。虽然各国关于药物溶出检查的政策和规定不尽相同, 但总体趋势向着趋于统一的方向发展。目前我国应加大对药物溶出检查的技术研究和政策引导, 建立一套更加健全的溶出度评价体系, 以期全面赶上世界先进水平。
8 结语和展望
8 结语和展望
证明一种溶出方法的区分效能是非常重要的。基于合理的体外溶出研究可以为药物的体内生物等效性提供有力的数据支持。随着计算机科学的发展, 将计算机技术和体外溶出检查结合, 研究和预测药物的体内生物等效性, 可能会成为未来研究的热点。
Pan 等通过体外溶出的对比研究, 采用计算机软件模拟技术建立了阿莫西林胶囊的IVIVC 模型,探究了具有不同体外溶出行为的制剂产品在体内的生理药动学参数, 进而评估了国产阿莫西林胶囊的生物等效性。
对于一种药物制剂, 如果能使溶出检查实现体内外相关, 则采用溶出度实验预测药物制剂体内行为的质控意义就会显著提高。当前的药典溶出方法均为基于传统装置的单相溶出模式, 无法全面模拟体内的生理条件。
在体外构建可以同时模拟药物体内溶出/吸收过程的仿生溶出系统和研究方法, 有望使溶出检查实现更好的生物相关性。仿生溶出系统作为一类新兴的生物药剂学研究工具, 其在药品研发和质量评价中获得了越来越多的应用。
尽管此类系统目前尚存在“结构太复杂”和“实验重现性差”等问题, 但相信随着生命科学及药剂学的深入研究和发展, 该类系统将成为未来药物溶出检查和IVIVC 研究的主要方向。
来源：《药学学报》
作者：赵悦清，周仕海，柳文洁，程泽能
时间：02 月24日-26日
地点：上海
课程概述
质量研究是质量标准制订的基础，质量标准是质量保证体系的重要组成部分，对保证新原料药及制剂放行时和货架寿命期间的质量起到重要作用。质量标准中关键项目指标的识别与限度确定，脱离不开分析方法，分析方法的建立、验证、转移或确认又是通过对分析数据评价来实现的，药品检验及其结果判定更要以分析数据为依据，为帮助企科学地运用统计学知识分析评估、解释和处理所获得的分析数据，我们定于 2023 年 02 月 24 日 -26 日 在 上海 举办 “ 2023 基于中美药典与 ICH 指导原则的分析方法开发项目管理、验证及分析评价中统计学工具应用培训班 ”
课程时间安排
02月25日
9:00-12:00
基于 ICHQ14 及 USP1220 分析方法生命周期的分析方法项目管理与关键技术
1. 药物分析人员的日常培训与实验室有序高效管理
（法规、记录、培训、 COA 报告）
2. 基于 QbD 理念开展关键质量指标的把控实例分析
（晶型、残留溶剂、有关物质、基因毒性杂质、 pKa/logP 、纯度标化）
3. 以样品物料平衡为主线的集约化分析项目管理
主讲人：陈老师 中国科学院上海药物研究所研究员 一直在做创新药物和仿制药物的质量研究与标准制订。经历过十几个创新药研发到获批的过程，她已经形成独特的思考方式、项目把控模式。考虑科研以外的管理、人员培训、实验室项目监控等并把法规参透，于是陈博士可以把分析做成一个药品研发整个链条中的一个强势学科去推动整个新药项目的开展。
02月25日
13:30-16:30
基于中美欧最新版药典与 ICHQ14 指导原则的分析方法开发与建立
1 ）方法建立前的准备和文献查询；
2 ）不同来源分析方法的比较研究（主要针对杂质检测）；
3 ）如何验证所建立的分析方法适用于自研产品（系统适用性研究）；
4 ）建立质量标准时，哪些杂质应采用准确法检测、哪些杂质可采用限度法检测。
5 ）分析方法的稳健性和操作设计空间研究（杂质会漏检吗？）；
6 ）方法的变更管理内容研究（变更时“做减法”很难获得批准）；
主讲人：谢老师 上海市食品药品检验所 曾发表多篇溶出度和有关物质研究的文章，引起业内瞩目。
02月26日
9:00-12:00 13:30-16:30
一、方法验证基本要求
1 分析方法验证适用范围 2. 分析方法的生命周期管理
3 可报告范围确定 4 稳定性指示方法
5 多变量分析方法
二、分析方法验证的主要内容及关键要点
1 专属性评估，多种方法验证方法的专属性
2 准确度实验设计原则和可接受标准
3 精密度实验设计原则和可接受标准
4 工作范围确定
4.1 校准模型建立 线性或非线性和范围设计的基本原则
4.2 低范围限的验证，检测限和定量限的评估
5 方法耐用性的设计和评价
6 系统适用性试验的选择
三、分析方法评价和使用中的统计学工具
1 、测量不确定度及其应用
2 、异常值的检验与剔除（ USP<1010> ）
3 、精密度和准确度评价（ USP<1210> ）
3.1 准确度和精密度分别验证
3.2 准确度和精密度综合验证
4 、检测限和定量限的评估（ USP<1210> ）
主讲人： 王老师 药典委员会委员、原省药检验院副院长、主任药师 中国药科大学兼职教授，博士生导师，国家药典委员会理化专业委员会委员，还是多家药学杂志的编委。2011年获中国药学发展奖奖励工作委员会和长江药学发展基金会颁发的"2011年度中国药学发展奖-食品药品质量检测技术奖的突出成就奖"。已在国内外相关杂志发表论文160余篇，主编出版《药品检验》等专著多部，参与《中国药品检验操作规程》等和多部专著的编写，是《中国药典分析检测技术指南》副主编，还参与中国药典二部部分品种和四部的部分通则的英文版编审工作。
会务费
会务费 : 2500 元 / 人 （会务费包括：发票、培训、答疑、资料等） （参加朋友圈积攒活动最高可优惠 5 00元/人）
培训报名联系人 ： 王老师
微信/手机：15506140531
增值服务
报名参加此培训课程单位可免费观看以下 回放视频（任选其一）！
课程一： M4注册申报资料合规撰写培训班（共计6课时）
一、 M4模块1行政文件和药品信息要求和考量
1.行政资料有哪些关键信息，如何撰写及准备行政资料
2.药品信息相关材料的撰写
二、 M4 CTD申报资料的整理策略、关注点和痛点
1.各项资料的法规及审查要点有哪些
2.申报资料撰写的思维与逻辑，撰写合规的申报资料
3.资料内容放置以及常见发补问题介绍
三、 M4（Q）对药学资料要求的考量
1.系统地深入剖析各资料之间的逻辑关系
2.基于产品特点准确识别处方工艺研究存在风险，写好申报资料
3.如何科学、严谨的进行药学质量研究并逻辑清晰的整理出申报资料
主讲人：周立春 原北京市药品检验所抗生素室主任、生化实验室主任及所长助理/药典委员会委员、国家食品药品监督管理局审评专家库专家
在药品检验一线工作 30余年，曾作为国家及北京市审评专家参加药品注册核查无数。第九、十及第十一届药典委员会委员、国家局CDE仿制药立卷审查组成员，北京市上市后药品安全性监测与再评价专家库专家，国家食品药品监督管理局等多个机构审评专家库专家。
课程二： 中国药典格式质量标准撰写实操及案例分析培训班（共计 6课时）
一、中国药典格式质量标准撰写参考的法规依据
二、如何正确理解和使用凡例
1.凡例的地位和作用
2.详细解读凡例十二部分39条重点内容
三、药典格式质量标准完整性、科学性及规范性
四、中国药典格式的质量标准的主要内容
1.体例格式要求（编排顺序、段落、字体、行间距等方面的要求）
2.符合“凡例”规定的文字术语、计量单位和数字符号
3.检测方法叙述注意事项举例说明及与试验方案在行文表述上的区别
五、中国药典格式质量标准撰写要求详解
1.药品名称、结构式、分子式与分子量的格式要求
2.化学命名的要求与常见错误
3.含量（或效价）的限度规定规范书写要求
4.如何撰写药品的性状要求，包括外观、臭、味以及物理常数等；
5.色谱法、光谱法等鉴别试验撰写的要点分析
6.有关物质与残留溶剂检测项溶液制备、色谱条件、系统适用性要求、测定法、限度撰写要求与常见错误分析；不同计算方法的表述差异对比
7.AAS法检测元素杂质检测项撰写要求
8.溶出度、含量均匀度项下检测方法与含量测定一致或不一致的撰写对比分析
9.容量法、色谱法、效价等不同检测技术的含量测定撰写对比分析
10.纯度测定与纯度项规范撰写要求
11.类别、规格、贮藏、有效期的规范格式与常见错误分析
课程三： 符合 2020版药典的实验室（研发/QC）规范化管理培训班（共计6课时）
符合 2020版药典的实验室规范化管理
一、实验室质量管理法规体系概述
二、符合 2020版药典的药品检验流程管理
1.人员培训和资质确认（人员职责及培训计划、上岗前培训与资质确认、培训档案管理）
2.取样的风险控制点（环境、工具、交叉污染）
3.样品管理（法规、转运和接受、储存与发放）
4.基于风险评价分析仪器分类管理与生命周期管理
（分析仪器分类、编号管理、校验与维护）
5.2020药典对药品标准物质的管理要求
a对照品采购、接受与储存、标签与标示、发放与使用及标定
b试剂采购、接受与储存、标签与标示、发放与使用及标定
c溶液的配制及有效期管理
6.2020版分析方法验证转移与确认
主讲人：张老师 北京市药品审评专家，北京药监局新药研制现场核查专家，CFDA高级研修学院客座讲师。在北京市药品检验所任职近30年，主要负责药典标准的起草和复核、国内新药的审批以及进口药品的质量标准复核工作。
2020年版《中国药典》关键理化分析方法解读及实施
一、物理常数测定法关键点及药典符合性；
二、光谱法关键点及药典符合性，
1.紫外-可见分光光度法（0401）测试方法
2.红外分光广度法（0402）测定方法和解读判定
3.原子吸收分光光度法（0406）操作要点及注意事项
4.电感耦合等离子体质谱法（0412）检测技术与方法；
三、色谱法关键点及药典符合性， 如高效液相色谱法（ 0512）HPLC的原理、分析方法参数、系统适用性参数解析、积分方式；
四、容量分析方法在含量测定（检查项）中应用
五、其他理化分析方法和项目专项检查方法应用关键点及药典符合性如特性检查法、限量检查法等；
主讲人：王老师 药典委员会委员、原省药检验院副院长、主任药师 中国药科大学兼职教授，博士生导师，国家药典委员会理化专业委员会委员，还是多家药学杂志的编委。2011年获中国药学发展奖奖励工作委员会和长江药学发展基金会颁发的"2011年度中国药学发展奖-食品药品质量检测技术奖的突出成就奖"。已在国内外相关杂志发表论文160余篇，主编出版《药品检验》等专著多部，参与《中国药品检验操作规程》等和多部专著的编写，是《中国药典分析检测技术指南》副主编，还参与中国药典二部部分品种和四部的部分通则的英文版编审工作。
课程四： 2022生物制品注册受理要求及合规的申报资料撰写培训班（共计12课时）
一、 2022《生物制品注册受理审查指南》及办事流程
1.生物制品注册分类解析
2.不同分类申报品种的适用范围和受理部门
3.登记表及登记资料的整理和填写基本要求解析
4.形式审查的要点以及常见问题
1)申请事项常见审查问题（适应症、临床试验条件、）
2)沟通交流审查要点及问题
3)申请表审查要点（容易填写错误项目）
5.受理审查决定及批准流程
6.生物制品注册申报资料自查表
二、生物制品 M4格式申报资料撰写、常见问题解析与案例分享
1.模块一行政管理文件和药品信息具体要求和重难点解析
1）模块一的具体撰写要求
2）不同药品申请事项对应的M1撰写重要差异点总结分享
2.模块二通用技术文档总结具体要求和关键点解析
3.模块三原液章节的撰写要求、重难点解析和典型案例分享
1)S1-S3各个章节撰写要点讲解和典型案例分享
2)S4-S7各个章节撰写要点讲解和典型案例分享
4.模块三制剂章节的撰写要求、重难点解析和典型案例分享
1)P1-P3各个章节撰写要点讲解和典型案例分享
2)P4-P8各个章节撰写要点讲解和典型案例分享
主讲人：丁老师 高级工程师、曾任职于国内知名药企及外资企业高管、长期从事药品研发和注册、生产管理、质量管理、国际GMP认证和国际注册等工作 课程设计与培训方式注重务实高效，包括剖析讲解与理解提升；语言表达通俗易懂且条理清晰；明确重点与注重实用；实例分析与学员共享，答疑即有高度又有深度，即考虑法规符合性又考虑实践操作性！
《生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》与 CTD 格式资料对比实施案例解析
一、最新《生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》的通告解析
1通用格式和撰写指南的应用范围
2生产工艺撰写时，关键项目的要求及注意事项
3如何撰写药品注册标准及常见问题
二、最新撰写指南与 CTD 格式文件要求有什么不同点
三、《生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》对研发注册、市售申报体系要求
四、 CTD格式申报资料组织撰写要求的关键工艺研发过程证据资料组织案例解析
1基于注册风险评价的物料注册管理案例解析
2基于注册风险评价的工艺研发与验证注册管理案例解析
3基于注册风险评价的稳定性研究注册案例解析
4基于注册风险评价的工艺变更注册案例解析
5基于注册风险评价的产品技术转移注册案例解析
6基于注册风险评价的检验方法与质量标准建立、技术转移注册案例解析
五、最新生物制品 CTD格式案例：
1.基于慢病毒的CAR-T类细胞治疗产品注册案例解析
2.基于腺病毒、腺相关病毒为载体的疫苗、基因治疗产品注册案例解析
3.单克隆抗体注册案例解析
4.最新生物技术注册案例解析
主讲人：刘老师 宜明（北京）细胞生物科技有限公司 质量总裁 中国医药教育协会制药技术专业委员会常务委员；医药工程高级工程师; 30余年行业经验，曾经在国内多家药企担任生产、质量的高管，从事过设备、工艺、科研、工程管理等各管理岗位。主导完成GMP体系、质量平台的搭建，主导完成多个细胞、基因药物的质控、放行工作，在GMP体系、法规解读领域拥有非常丰富的经验。
课程五： 2022基于风险评价的药品注册（研制和生产）现场检查及迎检要点解析培训班 （ 12课时 ）
一、新形势下 “基于风险评价的药品注册现场检查”的概念
1药品注册现场检查体系的总体介绍
2基于风险的注册现场检查考量要素和方法
3“基于技术审评需要的现场检查”的检查计划
二、药品注册核查检验启动原则和程序管理规定（试行）解读
1、药品注册核查与注册检验启动的原则与工作程序一般要求介绍
2、启动注册核查需要考虑哪些风险因素
3、如何判定药品注册申请风险等级
三、《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》关键条款解读
1、研制现场核查要点关键条款解读
2、注册研制现场检查及缺陷分析
a、从核查角度看实验记录本的管理要求以及研发数据完整性复核要求
b、CDMO委托研究单位易存在的系统性质量管理问题
3、生产现场核查要点关键条款解读
4、注册生产现场检查及缺陷分析
a工艺和现场一致性：原辅包信息核对、现场工艺同申报资料的核对核查案例
b现场物料系统的管理：供应商的审计、包装的储存和管理核查案例
c生产系统管理：处方、设备与工艺的匹配核查案例
四、 药品注册现场核查常见问题分析与答疑
主讲人：丁老师 高级工程师、曾任职于国内知名药企及外资企业高管、长期从事药品研发和注册、生产管理、质量管理、国际GMP认证和国际注册等工作 课程设计与培训方式注重务实高效，包括剖析讲解与理解提升；语言表达通俗易懂且条理清晰；明确重点与注重实用；实例分析与学员共享，答疑即有高度又有深度，即考虑法规符合性又考虑实践操作性！
一、基于产品生命周期管理的注册现场核查要点
1最新研发指导原则对药品研发适应的注册现场核查要点解析
2研发现场核查与研发GMP条件及其研发过程适用体系解析
3基于药品注册分类原则的不同GMP管理范围与核查要点说明
二、 药品研发及临床注册阶段质量管理体系构建与核查
1药品不同注册阶段与GMP体系适应要求与现场核查关系
2临床注册研发质量体系建设关键要求与核查关系案例
三、生命周期不同阶段的药品研发质量管理的难点与误区对现场核查的影响
1、基于对起始原辅料包装材料的核查要求解析
2、基于风险评估的研发物料管理与核查要求解析
3、基于生命周期的工艺研究与核查要求解析
4、贯穿于整个研发过程的核查对偏差的评估、调查、纠正与预防措施要求
5、常见的研发质量管理误区与核查问题举例
四、药品研发 GMP管控与核查要点
1注册核查对药品研发生产系统的要求
2注册核查对药品研发质量管理系统的要求
3注册现场核查对药品研发注册阶段验证与确认要求
4药品研发阶段的变更控制与核查要点
主讲人：刘老师 宜明（北京）细胞生物科技有限公司 质量总裁
NMPA特聘讲师 曾在多家大型药企担任研发、生产、质量高管，从事过设备、工艺、科研、工程管理等管理岗位。拥有20年生物疫苗、生物蛋白、生物多肽类药物研发、生产、GMP管理的丰富实践经验。
课程六：新法规下的生物制品研发项目管理及研发质量体系构建
一、生物制品研发项目管理要求与质量体系支持要素
1.项目管理的岗位说明书设计与管理机构合规性设置要求
2.基于风险评价要素约束下的研发项目管理评价
3.研发质量管理体系包含研发项目管理的深层性理由
二、研发 SOP文件与档案体系建立
1.NMPA及欧美法规分析，及对应的SOP清单
2.数据可靠性专项分析，及对应的SOP清单
3.国内研发企业常见的研发文件体系问题，及相应应该建立的SOP文件
三、基于研发生命周期的生物制品设施建设合规性要求与设计要素
1.生物制品研发GMP检测实验室设计合规原则
2.生物制品研发工艺中试制备GMP车间设计合规原则
3.临床样品生产的硬件要求（依据最新临床样品GMP来解析）
四、基于生物制品研发项目管理对关键物料及质量标准的先决条件要求
1.生物制品研发物料制度的建立和完善
2.研发项目关键起始物料供应商管理要素解析
3.物料标准建立（原料药、辅料、内包材、外包材、中间体、起始物料、关键助剂、生物制品细胞、菌毒种等管理要求）
4.原辅包关联审评政策最新要求
五、生物制品研发质量控制关键点的监督和检查
1.QC检验流程管理
2.试剂和培养基管理
3.标准物质管理（建立、采购、使用，以及标准物质的建立）
4.OOS调查国际最新要求（FDA指南和MHRA指南深度结合）
5.微生物数据偏差（MDD）调查要求（PDA 2022年技术报告要点解析）
第二天
六、生物制品研发验证项目管理
1.基于生命周期管理下的生物制品的工艺验证项目管理要求
2.基于风险评价的验证与确认对项目管理的要求
3.生物制品清洁验证与项目管理要求解析
七、生物制品研发生产管理
1.基于生命周期的研发阶段实验记录的设计和管理
2.小试与中试桥接的实验记录设计和管理
3.注册批次的研发体系对记录设计和管理要求
4.原液、制剂工艺验证批记录设计的特殊要求
5.基于特殊工艺设计的工艺流程切割与工艺不同基地上下游及制剂的工艺设计
6.生物制品的工艺过程控制及无菌控制要求
八、生物制品研发质量管理特点及要求
1.研发项目初期质量体系的与注册批次体系的不同要求
2.中试注册（毒理）阶段的质量体系建立考虑点
3.基于生命周期的不同阶段研发偏差管理要点
4.基于生命周期管理理念的研发工艺变更管理要点
主讲人：刘老师 某大型医疗企业 质量总裁 近20年生物疫苗、生物蛋白、生物多肽类药物研发、生产、GMP 管理的丰富实践经验，曾对西比曼、恒润达生、拜迪生物、金斯瑞等进行体系培训和构建
| 地点 | 时间 | 会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看） |
| 线上 | 1 月07-08日 | 【线上】抗体药物工艺验证及转移、病毒灭活验证、下游工艺性能确认策略实施 |
| 线上 | 1 月07-08日 | 【线上】药品研发项目管理全流程实施 |
| 线上 | 1 月07-08日 | 【线上】GMP管理体系的搭建改善及变更、偏差实施策略解析 |
| 线上 | 2 月23-24日 | 【线上】药企合规性自检内审专管人员内部检查技巧实战应用 |
| 上海 | 2 月23-24日 | 【上海】2023基于中美药典与ICH指导原则的分析方法开发项目管理、验证及分析评价中统计学工具应用培训班 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】药品注册事务体系构建及实战申报执行策略实操 |
| 线上 | 2 月25-26日 | 【线上】中美欧药物警戒体系搭建实施要点应用实操 |
| 线上 | 3 月05-07日 | 【线上】药品注册电子申报实操演练及CTD撰写 |
| 线上 | 3 月25-26日 | 【线上】抗体药物工艺验证及转移、病毒灭活验证、下游工艺性能确认策略实施 |
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