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【有机】华南理工祝诗发：光/镍协同催化乙炔的转化

时间：2023-02-12 来源：浏览：

【有机】华南理工祝诗发：光/镍协同催化乙炔的转化

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乙炔被誉为“有机化工之母”，是一种极为重要的基础化工原料，在现代合成化学中占据着非常重要的地位。然而有关乙炔转化和应用的研究主要集中在20世纪60年代以前，且主要应用于氯乙烯、醋酸乙烯酯、丙烯酸酯、丁炔二醇等相对低附加值的精细化学品。此外，由于乙炔分子特殊的结构和易燃易爆的性质，目前适用于乙炔转化的催化方法较少，因此，发展适用于乙炔高效转化的新型催化体系对实现乙炔的高值转化至关重要。

华南理工大学祝诗发 课题组自成立以来一直致力于 碳碳三键的精准转化 基础研究，主要基于绿色化学基本理念，采用串联反应策略对反应过程中产生的高活性反应中间体进行选择性捕捉和转化，取得了一系列研究成果（ Chem. Soc. Rev. 2020 , 49 , 908-950； Chem 2018 , 4 , 1208; Angew. Chem. Int. Ed. 2015 , 54 , 9414; Angew. Chem. Int. Ed . 2016 , 55 , 2587; Angew. Chem. Int. Ed . 2016 , 55 , 8452; Angew. Chem. Int. Ed . 2018 , 57 , 12405; Angew. Chem. Int. Ed. 2018 , 57 , 8702; Angew. Chem. Int. Ed . 2020 , 59 , 4670; Nat. Commun . 2021 , 12 , 5257; Sci. China Chem . 2020 , 63 , 1230; J. Am. Chem. Soc . 2021 , 143 , 14916; Chem. Sci. 2021 , 12 , 13730; Nat. Commun . 2021 , 12 , 6165; Chem. Sci. 2022 , 13 , 1992; Nat. Commun . 2022 , 13 , 4402; Chem. Sci . 2022 , 13 , 12396; ACS Catal . 2023 , 13 , 132.）。近年来，在实现了取代炔烃多样性转化的基础上，该课题组将研究兴趣转向了乙炔的高值转化，着重发展适用于乙炔的新型催化体系，目前已先后实现了金属催化，光催化和光/金属协同催化乙炔转化（ Nat. Commun . 2022 , 13 , 1858; Nat. Commun. 2022 , 13 , 5001; Chem. Sci. 2022 , 13 , 7604; ACS Catal . 2023 , 13 , 2422; Chem. Sci. 2023 , 14 , DOI: 10.1039/D2SC06400F; CCS Chem . 2023 , 5 , DOI: 10.31635/ccschem.022.202202579）。

烯丙醇是一类重要的有机合成中间体和功能化前体，在有机合成中占有重要地位。其中，芳基烯丙醇是一类特殊的烯丙醇类化合物，广泛存在于天然产物和药物分子结构中（图1A）。当前，芳基烯丙醇的合成主要依赖于烯基金属活性物种对羰基化合物的亲核加成反应，或芳基卤化物与烯丙醇试剂的偶联反应（图1B）。然而，这些方法往往需要化学计量的有机金属试剂或还原性金属单质（如Zn, Mn），原料也需要预合成，且产物的立体构型受限于反式选择性。因此，发展更加绿色经济和快捷的芳基烯丙醇合成方法具有重要意义。最近， 祝诗发 课题组 基于分子胶策略 （图1C）， 设计了光/镍协同催化的三组分交叉偶联反应，以乙炔为C2合成子（分子胶）成功实现了芳基烯丙醇模块化合成 （图1D）。

图1. 芳基烯丙醇的重要性及其合成

反应设计的关键步骤主要为：首先芳基卤化物对低价态的镍进行氧化加成得到芳基镍，然后芳基镍对乙炔迁移插入得到芳基烯基镍，该烯基镍物种再对羰基进行亲核加成，所得中间体经脱金属质子化得到芳基烯丙醇。其中，镍的还原通过光氧化还原催化循环调节实现，从而避免了当量还原性金属单质的使用。由于金属物种对π键往往都是顺式插入生成顺式烯基镍，进而有可能得到顺式的目标产物。基于该设计，作者首先以4-碘联苯作为芳基卤化物模板底物，丙酮同时作为羰基亲电试剂和溶剂，在一个大气压的乙炔氛围中进行反应探索，并对光敏剂、镍催化剂、配体和还原剂等条件进行考察筛选，最终能够以89%的分离收率得到目标产物，并具有高达 Z/E = 96:4的顺式选择性。

表1. 条件优化

在优化得到最佳条件之后，作者对该催化体系的底物适用范围进行了考察（图2）。首先，芳基碘化物在该体系中表现出了较宽广的底物范围和良好的官能团耐受性，尤其是羟基、溴、酯基等敏感性基团，以及喹啉、吲哚、呋喃、噻吩等杂环结构都可兼容。同时，芳基溴化物和一些其它酮类溶剂也可适用于该方法。此外，在对反应条件进行轻微调整之后，如作者预期，更具广泛性的醛在该体系中也是很好的羰基亲电试剂。亲电试剂除了酮之外，醛也可以应用于该反应得到预期的烯丙醇，芳基醛、烯基醛，甚至更具挑战性的脂肪醛也都适用于该方法，其中一些具有大位阻的底物也以高的收率得到了目标产物，且反应都具有较好的顺式选择性。

图2. 分子间三组分反应底物拓展

除了三分子参与的分子间反应，该方法还可拓展至分子内环化（两分子反应），即以邻酰基卤化芳烃为底物，合成了一系列非常有用的茚醇和茚满酮化合物，也表现出较好的底物适用性和较宽广的底物范围。值得一提的是，当以邻溴苯甲醛衍生物为底物时，反应发生进一步的分子内氢转移过程，得到了茚满酮产物（图3）。

图3. 分子内环化反应底物拓展

为了展示该催化体系的实用性，作者还进行了一系列合成应用实验。如产物 3b 可实现克级合成，其进一步还原可转化为一种重要的香料——铃兰原醇（Muguet carbinol）。通过该方法或以其为关键步，作者还合成了Interleukin-1抑制剂的顺式异构体、天然产物顺式异构体 Z -Darlinine、顺式司替戊醇（ Z -Stiripentol）和多奈哌齐（Donepezil）等重要分子（图4）。

图4. 合成应用

最后，作者设计了一系列控制实验进行反应机理研究（图5）。 N ₂ 氛围下芳基碘化物或烯基碘化物与丙酮直接偶联，说明反应可能涉及芳基镍和烯基镍物种，且乙炔可阻止芳基镍对羰基的亲核加成（图5A，eqs 1-2）。在Ni/Zn或Ni/Mn还原体系中不能得到目标产物，而在1 eq Ni(COD) 2 的条件下仅获得21%的收率（图5A，eqs 3-4），体现了光/镍协同催化体系的优越性。 Z/E 异构化实验表明该体系存在光敏剂介导的三线态能量转移作用（图5B）。当使用其它炔烃进行实验时，其效果皆不如乙炔（图5C），体现了乙炔在该体系中的独特性。为探究镍的价态变化和光敏剂的单电子转移作用（SET），作者还进行了循环伏安（CV）分析和荧光猝灭实验（图5D）。CV曲线表明光敏剂 PC-4 在丙酮中倾向于将二价镍还原至一价；荧光猝灭实验结果表明激发态的光敏剂 PC-4* 倾向于和DIPEA发生单电子转移。

基于上述实验结果，并结合相关文献报道，作者对分子间和分子内反应分别提出了可能的反应机理。对于丙酮或乙腈中的分子间反应（图5E），首先LnNi(II) X ₂ 经SET被还原成LnNi(I)X A ， A 与芳基卤化物发生氧化加成得到LnArNi(III) X ₂ B，而后 B 对乙炔顺式插入得到顺式烯基镍物种 C ， C 经SET被还原成二价镍物种 D ， D 与羰基进行亲核加成得到中间体 E ， E 经质子化得到顺式构型的目标产物。由于三线态能量转移作用的存在，会导致目标产物发生轻微的异构化生成少量的反式产物。同时，在该反应历程中，三价的烯基镍物种 C 可发生还原消除生成烯基卤化物，二价的烯基镍物种 D 则容易发生质子化得到芳基乙烯，这些副产物在条件优化中都能被检测到，这也反映了该反应潜在的挑战。对于乙腈作为溶剂的分子内环化生成茚醇的反应，其机理是相似的（图5F），只是涉及镍的价态为0/I/II循环。而在此过程中，当底物为邻甲酰基卤化物时，中间体 K 容易发生β-H消除得到环戊烯酮中间体 N 和镍氢物种 M ， M 对 N 发生迁移插入后脱金属质子化，从而得到茚满酮产物 9 。

图5. 机理研究

综上所述，祝诗发课题组发展了一种以乙炔作为C2合成子、通过光/镍协同催化三组分交叉偶联模块化构建芳基烯丙醇的方法。克服了以往需要化学计量的还原性金属单质的缺点，得到了合成上更具挑战性的顺式构型。该方法可拓展至分子内环化反应，合成茚醇和茚满酮化合物。该工作利用乙炔为分子胶实现了乙炔的高值转化，反应涉及的关键中间体烯基镍可作为烯基格氏试剂的等价物，有望成为广谱的亲核试剂，为乙炔在有机合成中的高效转化提供更多的可能性。

这一成果近期发表于 ACS Catalysis 上，研究得到了国家自然科学基金的大力支持，华南理工大学 祝诗发 教授为论文通讯作者，华南理工大学博士研究生 李康葵 为第一作者。

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