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【有机】北京化工大学谭嘉靖课题组：芳基硼酸作为羟基合成子的苯炔三组分反应研究

时间：2023-04-09 来源： 浏览：

【有机】北京化工大学谭嘉靖课题组：芳基硼酸作为羟基合成子的苯炔三组分反应研究

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北京化工大学谭嘉靖 课题组自2017年起致力于含硫两性离子中间体导向的苯炔官能团化反应研究。近日，该课题组同 郑州大学/重庆大学蓝宇 课题组合作在英国皇家化学会（RSC）旗舰期刊 Chemical Science 上发表苯硼酸作为羟基源参与的新型苯炔三组分反应研究。该研究 利用苯硼酸作为羟基合成子，在温和条件下实现苯炔参与的环硫醚开环反应以及苯炔、氟代氮杂芳烃与苯硼酸三组分反应。 该策略利用氟离子配位活化，原位生成四配位氟-硼化合物，促进硼-氧键断裂以提供羟基源参与后续反应（图1）。
硼酸类化合物作为一类稳定且易于操作的结构单元，在现代有机合成具有广泛的应用。但目前研究集中在碳-硼键断裂，如Suzuki-Miyaura交叉偶联、Matteson-type反应及Petasis反应等。此外，近期光化学有机合成领域的迅速发展，也推动了硼酸作为碳自由基源，即碳-硼键均裂反应模式的研究。无论是离子型反应还是自由基反应，上述碳-硼键断裂反应的模式常需路易斯碱活化缺电子硼酸类化合物方可引发后续反应。文献调研显示，硼酸类化合物参与反应仍以碳-硼键断裂为主，鲜有对于硼-氧键断裂的研究报道。本篇工作则以硼-氧键断裂为核心，令其作为羟基合成等效物，探索了相较于传统的反应模式难以实现的路径。

图1. 本研究的背景和概述。图片来源： Chem. Sci.
首先，作者以Kobayashi苯炔前体、硫杂环丁烷以及苯硼酸作为模板底物，通过一系列条件优化研究，发现以氟化铯与碳酸铯为引发剂，乙腈为溶剂，苯硼酸作为羟基源，在-10 ℃即可以88%产率得到三组分羟基开环产物。由于该反应以硼-氧键断裂模式为基础，对苯硼酸类化合物的空间与电子效应较为敏感。于此，作者带领科研团队系统研究了芳基、烷基等不同取代硼酸对反应产率的影响。2-甲基苯硼酸作为羟基源可以88%产率得到目标化合物，其次为苯硼酸以85%产率得到产物。值得一提的是，使用其他常见羟基源，如水、氢氧化锂等，均无法获得与苯硼酸相近的结果，展示出苯硼酸作为羟基源的独特反应活性（图2）。底物拓展研究显示该方法对具有不同取代模式的环硫醚均可以较高产率得到目标产物（图3）。

图2. 反应条件筛选、羟基源活性对比以及硼酸构效关系研究。图片来源： Chem. Sci.

图3. 底物适用范围：三组分开环反应。图片来源： Chem. Sci.
鉴于杂环骨架在药物研发领域的重要性，该团队又对苯炔引发的1-氟异喹啉同苯硼酸的三组分反应进行了细致考察。在最优条件下，不同取代的1-卤代喹啉均可顺利得到目标 N -芳基喹啉酮产物。4-氯喹啉为底物则可得到喹啉酮产物。而对于2-氟吡啶类化合物，通过对反应物比例调控后，可令其发生一类与众不同的串联反应，原位生成的 N -芳基吡啶酮与苯炔继续发生D-A反应生成[2.2.2]桥环类化合物。此策略可为复杂取代含有内酰胺结构片段化合物提供新合成方法（图4）。此外，借鉴图2C中构效关系的研究成果，对个别底物，作者介绍可利用甲基取代的苯硼酸代替苯硼酸作为羟基源，进一步提升了目标产物的产率。

图4. 底物适用范围：卤代氮杂芳环参与的三组分反应。图片来源： Chem. Sci.
作者后续利用控制实验和理论计算对反应机理进行了细致的研究（图5）。氘代苯硼酸作为原料的控制实验结果显示，可以邻位68%的氘代率得到相应产物。硼谱与氟谱实验则进一步探索了反应中涉及的四配位含硼物种。计算结果显示，对于开环反应，硫醚与苯炔生成两性离子中间体后，随即苯硼酸提供的羟基源对其开环得到产物，最终再发生质子转移（图6）。对于氟代氮杂芳烃参与的反应，氮杂芳烃作为亲核试剂与苯炔反应，羟基进攻碳-氟键后发生加成消除过程得到目标产物。该反应路径也经过理论化学计算验证。计算研究也论证了不同形式氟-硼配合物 （ArB( OH) x F 3-x ） 参与反应的可能性。

图5. 反应机理研究。图片来源： Chem. Sci.

图6. 理论计算结果。图片来源： Chem. Sci.
总结
综上所述，谭嘉靖课题组在前期对于含硫两性离子中间体的研究基础上，发展利用苯硼酸作为羟基源参与的两类新型苯炔三组分反应。该方法具有操作简单、反应条件温和以及官能团容忍性高等优势。在蓝宇课题组的通力合作下，利用理论计算手段系统揭示了反应的活化模式以及与众不同的反应路径。
此项研究得到了国家自然科学基金面上项目的经费（22271010，21702013）以及北京化工大学基础研究经费支持。
谨以本课题组该硼化学研究论文庆祝Hisashi Yamamoto（山本尚）先生八十华诞。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Empowering boronic acids as hydroxyl synthons for aryne induced three-component coupling reactions
Rong Fan, Shihan Liu, Qiang Yan, Yun Wei, Jingwen Wang, Yu Lan*, Jiajing Tan*
Chem. Sci ., 2023 , DOI: 10.1039/D3SC00072A
导师简介
谭嘉靖，博士，副教授。本科毕业于中国科学技术大学，2013年于美国芝加哥大学化学系获得哲学博士学位，师从著名有机化学家Hisashi Yamamoto教授（美国艺术与科学院院士）。2013年至2016年在美国默沙东公司工艺化学部担任副研究员，从事手性药物合成工艺研究。2016年受聘到北京化工大学理学院（现化学学院）有机化学系，担任副教授。课题组长期在有机合成合成方法学和药物化学领域从事研究，累计发表SCI论文50余篇。作为项目负责人先后承担国家自然科学基金（面上、青年）、北京市自然科学基金（青年）以及包括一流学科建设在内多项北京化工大学中央高校基本科研业务费。作为项目骨干参与国家重点研发计划子课题。详情参见课题组主页以及学院主页： https://chemistry.buct.edu.cn/2022/1229/c1950a175207/page.htm
https://www.x-mol.com/groups/ckaugroup
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