信使RNA (mRNA)疫苗正在彻底改变癌症免疫方法。
然而，mRNA免疫受到多阶段生物屏障的严重限制，包括淋巴运输不良、快速清除、催化水解及细胞进入不足。
2023年8月11日，中国科学院上海药物研究所李亚平、郑明月、上海交通大学王当歌共同通讯在
National Science Review
（IF=21）在线发表题为“
STING agonist-boosted mRNA immunization via intelligent design of nanovaccines for enhancing cancer immunotherapy
”的研究论文，
该研究通过纳米疫苗的智能设计实现STING激动剂增强的mRNA免疫，从而提高癌症免疫疗法的效果。
该研究设计了一种基于智能设计的mRNA纳米疫苗，利用各种纳米载体数据集的机器学习技术进行高效的纳米疫苗，确保mRNA抗原和环鸟苷单磷酸腺苷单磷酸(cGAMP)成功递送到靶标。它激活干扰素基因刺激因子(STING)，促进mRNA编码抗原呈递，增强体内抗肿瘤免疫，从而抑制肿瘤生长，确保荷瘤小鼠的长期生存。
这项工作为促进STING激动剂协同的mRNA免疫提供了一种可行且安全的策略，在增强癌症免疫治疗方面具有很大的翻译潜力。
信使RNA (mRNA)疫苗正在彻底改变多种疾病的治疗方法。
mRNA疫苗可在短时间内灵活研制，实现多种抗原的瞬时表达，实现安全高效的免疫。临床正在探索多种mRNA疫苗，其中两种已获得FDA批准用于对抗COVID-19。然而，在启动强免疫之前，mRNA疫苗的临床翻译仍然受到多阶段递送障碍的阻碍。
首先，mRNA被快速清除进入循环，并通过皮内给药表现出较差的淋巴运输。
其次，在间隙中催化水解导致mRNA的细胞靶向不足。第三，细胞膜和核内体的磷脂双分子层限制了mRNA进入细胞质。最后，在没有佐剂的情况下，仅用mRNA接种疫苗几乎不能诱导强烈的免疫反应。
改善mRNA的胞内递送和提高其体内疫苗接种效果仍然具有挑战性。
纳米颗粒有望保护mRNA免受降解，并通过淋巴管将mRNA传递到淋巴结。直径为10-100 nm的颗粒优先通过淋巴内皮细胞之间开放的纽扣状连接进入淋巴管。
然而，在给药后会发生强烈的纳米颗粒-生物相互作用，包括间质基质陷阱和膜变形，导致无法进入淋巴系统并在体内产生潜在的细胞毒性。
此外，大多数纳米颗粒在细胞内吞作用后被困在核内体中，导致mRNA的降解和编码抗原的表达不足。
为了克服体内器官水平、亚器官水平和亚细胞水平的屏障，mRNA递送纳米颗粒面临着单一平台必须满足负载稳定、清除缓慢、淋巴运输高效、高细胞进入和内体快速逃逸的难题。
近几十年来，大量的纳米载体被报道可以促进核酸药物的转染效果或将药物递送到淋巴结。这些研究提供了有价值的特征，包括大小、表面电荷、修饰、响应性、成分和细胞毒性，以实现淋巴结引流或细胞质通路的目标。机器学习技术为探索纳米粒子的物理化学特性和生物学特性提供了有力的工具，为高效设计纳米载体提供了便利。
通常情况下，机器学习模型的训练、选择和优化是基于计算和高通量实验数据的高质量海量数据集，进而指导纳米载体的合理设计、筛选和优化。
通过利用现有的纳米载体数据库，机器学习可以为高递送的纳米疫苗的智能设计提供见解。
STING激活LNP疫苗联合PD-L1阻断改善癌症免疫治疗和长期记忆效果
（图源自
National Science Review
）
佐剂也是影响mRNA疫苗有效性的关键成分。
先前的研究表明，I型干扰素(IFN-I)相关的佐剂效应将促进有利的适应性免疫。干扰素基因刺激因子(STING)对启动IFN-I至关重要，已成为启动宿主先天免疫和适应性免疫的一个有希望的靶点。某些STING激动剂，包括环鸟苷单磷酸腺苷单磷酸(cGAMP)和结构模拟环二核苷酸(CDNs)正在临床试验中用于治疗癌症。
然而，它们中的大多数表现出较差的代谢稳定性、脱靶细胞毒性和细胞质传递不足，导致难以进入STING和较弱的免疫反应。
最近，STING的激活被用来改善mRNA的免疫接种，提供了一种有吸引力的组合策略来提高宿主免疫。
鉴于mRNA和CDNs对有效的细胞质递送有共同的需求，克服多重递送障碍的新方法对于STING激活协同的mRNA疫苗接种是非常可取的。
该研究提出了基于机器学习技术的纳米疫苗定制设计，以传递mRNA抗原和cGAMP，用于STING激活促进的mRNA免疫。
基于现有纳米载体数据库，优化了机器学习模型，以筛选高效的细胞内递送mRNA和cGAMP的纳米疫苗。为了制备用于筛选的纳米疫苗，合成了不同比例的苯硼酸(PBA)接枝低聚乙烯亚胺(OEI)，将mRNA和cGAMP凝聚成聚合物纳米复合物。
此外，为了避免间质基质陷阱和严重的细胞毒性，纳米复合物被阴离子脂质包裹以获得纳米疫苗。
因此，这种方法促进了mRNA和cGAMP的淋巴运输和胞质递送，从而有效地激活STING并增强靶细胞的mRNA接种。
利用肿瘤抗原编码的mRNA，纳米疫苗增强强适应性免疫并诱导T细胞炎症肿瘤微环境(TME)。此外，当与抗程序性细胞死亡蛋白配体1 (PD-L1)治疗合作时，治疗效果增强。
该研究提出了一种开发高效mRNA纳米疫苗的智能设计策略，有望用于STING激活协同的抗癌mRNA疫苗。
https://doi.org/10.1093/nsr/nwad214
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