颜宁团队再取进展
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电压门控钠通道控制着细胞膜的兴奋性，从而为各种生理和神经元过程奠定了基础。 Na v 通道是几种广泛使用和研究中的药物的主要靶点，包括局部麻醉剂、抗癫痫药、抗心律失常药和镇痛药。
2023年10月2日，普林斯顿大学/清华大学颜宁团队在 PNAS 在线发表题为“ Dual-pocket inhibition of Na v channels by the antiepileptic drug lamotrigine ”的研究论文，该研究展示了 人类 Na v 1.7与两种临床药物利鲁唑(RLZ)和拉莫三嗪(LTG)结合的冷冻电镜(cryo-EM)结构 ，分辨率分别为2.9 Å和2.7 Å。以2.1 Å分辨率获得了无配体 Na v 1.7的三维EM重建。RLZ位于孔结构域的中心空腔中，由重复序列III和IV的残基协调。
尽管一个LTG分子也与中心空腔结合，但另一个LTG分子位于胞内门下方，称为BIG位点。因此，LTG与拉可沙胺（lacosamide）和大麻二酚类似，通过双口袋机制阻断 Na v 通道。这些结构，再加上对接和突变分析，也解释了 LTG 相关的线性6,6系列的结构-活性关系，这些序列已被开发用于提高不同 Na v 通道的疗效和亚型特异性。 总之，该研究揭示了这些药物作用机制的分子基础，将有助于开发新的抗癫痫和镇痛药物。
另外， 2023年6月17日，普林斯顿大学/清华大学颜宁及哈佛医学院 Bruce P. Bean共同通讯在 Nature Communications 在线发表题为“ Cannabidiol inhibits Na v channels through two distinct binding sites ”的研究论文，该研究展示了CBD在亚微摩尔浓度下以状态依赖的方式与 Na v 1.7通道相互作用。电生理实验表明，CBD与失活状态的 Na v 1.7通道结合，解离常数约为50 nM。 结合到 Na v 1.7通道的CBD的冷冻电镜结构揭示了两个不同的结合位点。 一个位于上孔附近的IV-I孔中，另一个结合位点直接靠近重复序列III和IV之间的短连接体上的Ile/Phe/Met (IFM)基序的失活“楔形”位置，介导快速失活。与产生失活状态的直接稳定一致，该结合位点的突变残基大大减少了CBD的状态依赖性结合。 该结合位点的识别可以设计出比CBD本身性能更好的化合物（ 点击阅读 ）。
2023年6月3日，清华大学/ 普林斯顿大学 颜宁、清华大学潘孝敬及普林斯顿大学Jian Huang及Xiao Fan共同通讯在 Nature Communications 在线发表题为“ Structural mapping of Nav1.7 antagonists ”的研究论文， 该研究报告了使用具有代表性化学骨架的药物和先导化合物处理过的人类Na v 1.7的高分辨率冷冻电镜结构，分辨率为2.6-3.2 Å（ 点击阅读 ）。
2023年1月25日，普林斯顿大学/清华大学颜宁团队在 PNAS 在线发表题为“ Cryo-EM structure of human voltage-gated sodium channel Na v 1.6 ”的研究论文， 该研究揭示了人电压门控钠通道Na v 1.6的冷冻电镜结构。 该研究展示了人类Na v 1.6在辅助亚基β1和成纤维细胞生长因子同源因子2B (FHF2B)存在下的冷冻电镜结构，总体分辨率为3.1 Å。 整体结构表现为封闭孔隙域(PD)和所有“向上”电压传感域的失活状态。一种涉及Trp302和Asn326的保守碳水化合物-芳香相互作用，以及β1亚基，稳定了重复I中的细胞外环。 除了在EM图中被分解的常规脂质外，一种前所未有的Y型密度属于一种未知分子，与PD结合，揭示了开发Na v 1.6特异性阻滞剂的潜在位点。对疾病相关的Na v 1.6突变进行结构定位，可以深入了解其致病机制（ 点击阅读 ）。