对照品开瓶后稳定性考察

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1.  概述

QC实验室用于检验的对照品分为单次使用和开瓶后多次使用，对于开瓶后多次使用的对照品需要进行开瓶后稳定性考察评估其适用性。

QC实验室评估出易受影响的5种对照品进行周期1年、开瓶次数15次的稳定性考察。5种对照品稳定性检验考察结果均符合可接受标准，根据对照品稳定性考察结果起草此稳定性考察报告。

2.  考察结果

2.1 风险因素识别

SOP对照品（标准品）的管理对于对照品的储存和使用有如下要求：

已开瓶对照品（标准品）应储存于保干器中，同时确保保干器内的硅胶是有效的。

非室温条件贮存的对照品（标准品）从存放处取出后，放置于平衡对照品（标准品）用的保干器中，平衡半小时至室温后使用。

称量对照品（标准品）时应认真仔细，尽量迅速操作，缩短容器开口时间，使用的称量器具应洁净无污染，已经取出的对照品（标准品）不能再倒回到容器中以避免交叉污染。使用后应立即将对照品（标准品）的容器密封并放回到指定的存放处（标签要求的储存条件）。

评估开瓶后对照品的储存和使用规定，识别其过程中可能产生对照品质量变化的风险因素有：对照品中的水分和残留溶剂等易挥发性物质的挥发、具有引湿对照品吸收环境中的水分、易氧化对照品被空气中氧气氧化、对光敏感的对照品在称量过程中见光发生变化、易受温度影响的对照品在平衡至室温的过程中发生反应。

从实验室所有需要多次使用对照品中选取对上述影响因素敏感的对照品进行考察，支持对照品的开瓶后使用期限和频次（考察的使用期限为1年使用频次为15次）。

 2.2 总则

分别对实验室已开瓶对照品（开瓶时间至少1年）和首次开瓶对照品各一瓶进行测定，每瓶平行制备两个样品每个样品进样2次，对比四次结果平均值的相对偏差。

注：如已开瓶对照品开瓶次数不足15次，采用模拟开瓶的形式，使其开瓶次数达到15次。

模拟开瓶操作 ：

使用洁净称量勺将稳定性考察对照品搅拌之后开瓶放置至少2分钟，然后盖上瓶塞，将其放回指定的存放处。所有操作按照SOP 对照品（标准品）管理规定进行。

保留时间相对偏差 ：

（首次开瓶对照品保留时间平均值—已开瓶对照品保留时间平均值）*100%/首次开瓶对照品 保留时间平均值

峰面积与称样量比值的相对偏差 ：

（首次开瓶对照品峰面积与其称样量比值的平均值-已开瓶对照品峰面积与其称样量比值的 平均值）*100%/首次开瓶对照品峰面积与其称样量比值的平均值

2.3风险因素评估考察以及考察结果

2.3.1 挥发考察

实验室部分对照品所用的物料中含有水分和残留溶剂等易挥发成分，对照品开瓶后在储存和使用过程中，可能导致易挥发成分挥发，使对照品的纯度升高。

考察对照品的选取：

选取实验室对照品中水分和残留溶剂含量最高的对照品进行考察，选取结果如下：

注：数据来源于对照品COA

检验操作：

按照此产品有关物质检验方法进行。

可接受标准：

已开瓶对照品和首次开瓶对照品外观一致 。

已开瓶对照品和首次开瓶对照品色谱峰保留时间相对偏差值不大于±3%。

已开瓶对照品和首次开瓶对照品 峰面积与称样量比值的相对偏差不大于±5%。

考察结果：

挥发考察结果满足可接受标准，具体结果见表2 。

2.3.2  引湿考察

实验室部分对照品具有引湿性，对照品开瓶后在储存和使用过程中可能吸收环境中的水分，导致对照品的纯度降低。

考察对照品的选取：

选取实验室具有引湿性的对照品进行考察，选取结果如下：

注：数据来源中国药典（ChP2015）

检验操作：

按照羟丙基纤维素含量-气相色谱法进行 。

可接受标准：

已开瓶对照品和首次开瓶对照品外观一致。

已开瓶对照品和首次开瓶对照品色谱峰保留时间相对偏差值不大于±3%。

已开瓶对照品和首次开瓶对照品峰面积与称样量比值的相对偏差不大于±5%。

考察结果：

引湿考察结果满足可接受标准，具体结果见表4。

 2.3.3 氧化考察

实验室部分对照品含有易氧化基团（例如羟基），对照品开瓶后在储存和使用过程中，可能被空气中的氧气氧化，导致对照品的纯度降低。

考察对照品的选取：

选取实验室含有易被氧化基团的对照品进行考察。选取结果如下：

检验操作：

按照此产品有关物质检验方法进行。

可接受标准：

已开瓶对照品和首次开瓶对照品外观一致。

已开瓶对照品和首次开瓶对照品色谱峰保留时间相对偏差值不大于±3%。

已开瓶对照品和首次开瓶对照品峰面积与称样量比值的相对偏差不大于±5%。

考察结果：

氧化考察结果满足可接受标准，具体结果见表6。

 2.3.4  光学影响考察

实验室部分对照品对光敏感，对照品开瓶后使用过程中可能受光影响，导致对照品的纯度降低。

考察对照品的选取：

选取实验室容易发生光学转化的对照品进行考察。Sertraline Hydrochloride Racemic Mixture是盐酸舍曲林的外消旋体，需要避光保存，选取Sertraline Hydrochloride Racemic Mixture 用于光学稳定考察。

检验操作：

按照此产品异构体检验方法进行。

可接受标准：

已开瓶对照品和首次开瓶对照品外观一致。

已开瓶对照品和首次开瓶对照品色谱峰保留时间相对偏差值不大于±3%。

已开瓶对照品和首次开瓶对照品峰面积与称样量比值的相对偏差不大于±5%。

考察结果：

光学考察结果满足可接受标准，具体结果见表8。

 2.3.5 温度考察

实验室部分对照品对温度敏感，需要冷冻 储存 （-15℃ orbelow），对照品在使用过程中需要平衡至室温，此过程可能导致对照品成分变化使纯度降低。

考察对照品的选取：

选取实验室对照品中对温度敏感即需要冷冻储存的对照品。选取结果如下：

注：数据来源于对照品COA

检验操作：

按照此产品有关物质检验方法进行。

可接受标准：

已开瓶对照品和首次开瓶对照品外观一致。

已开瓶对照品和首次开瓶对照品色谱峰保留时间相对偏差值不大于±3%。

已开瓶对照品和首次开瓶对照品峰面积与称样量比值的相对偏差 不大于 ±5%。

考察结果：

氧化考察结果满足可接受标准，具体结果见表10。

3.偏差

3.1氧化因素考察时新开瓶对照品两个平行样品中的一个样品峰面积异常

Ø  偏差描述：

化验员查看氧化因素考察数据时，发现新开瓶对照品（SL 56322） 两个平行样品中的一个样品峰面积异常 ，两个平行样品之间的 控制为85% ，具体数值如表11。因此发起偏差调查。

注：控制=样品1峰面积平均值*样品2称样量*100%/样品2峰面积平均值/样品1称样量

Ø  偏差调查：

1）实验流程回顾

化验员回顾整个实验过程，未发现异常情况，检验数据已经过复核。

2）进一步偏差调查

将新开瓶对照品峰面积异常的样品1初始液相小瓶内的样品重新进样运行，SL 56322峰面积为24992与初始检验基本一致，排除仪器偶然波动等原因引起。

将新开瓶峰面积异常对照品的样品1初始容量瓶中的样品重新过滤进样运行，SL 56322峰面积为29238，与平行样品2的峰面积数值平行，样品1和样品2控制为100%。此结果说明容量瓶内的对照品溶液以及此新开瓶的对照品无异常。

Ø  结论：

通过上述调查，新开瓶对照品两个平行样品中的一个峰面积异常排除对照品原因引起，不排 除对照品溶液过滤或转移至液相小瓶过程中，过滤器或液相小瓶中溅入稀释液导致。重新制 备一个新开瓶对照品样品代替峰面积异常样品进行检测，结果满足可接受标准。具体结果见 下表12。

4. 结论

通过对各影响因素敏感的对照品的开瓶后稳定性进行考察（考察使用期限为1年使用频次为15次），考察结果均符合可接受标准。此五种对照品的考察结果可支持对照品开瓶后使用期限1年和使用频次15次。

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基于中美药典及ICH指导原则的药品质量标准建立与分析方法开发验证培训班

时间： 09月15日-17日

地点：武汉市

课程概述

    药物分析方法的建立和应用是药物研发和质量控制分析的核心内容。伴随着法规对产品及其生产工艺生命周期管理的要求，制药企业如何从分析方法生命周期的角度开发高效的分析方法并应用于质量控制分析，是摆在全球制药行业研发和质量管理层面前的重要问题。为 此， 我们定于 202 3 年 09 月 15 日 -17 日 在 武汉市 举办 “ 基于中美药典及 ICH 指导原则的药品质量标准建立与分析方法开发验证培训班 ”，

课程时间安排

09月16日

9:00-12:00    13:30-16:30

基于中美药典与 ICH 指导原则的药品质量标准建立规范化过程解析

一、如何依据中美欧药典及 ICH 指导原则确定质量标准研究内容

1 制剂通则规定及制剂特性要求

2 质量研究与制备工艺研究、稳定性研究之间的关系

二、如何依据中美药典与 ICH 指导原则建立分析方法

1 根据选定的研究项目及试验目的确认被选择分析方法所要达到的目标

2 原料药及制剂生产分析方法选择及质量控制

3QbD 分析方法设计与产品质量控制

4 原料药和制剂特性品质的建立

三、如何依据中美药典与 ICH 指导原则确定质量标准的项目及限度

1 残留溶剂限度控制及限度制定依据

2 杂质和降解产物的控制及限度设置

3 举例说明：①原料药的进厂检验标准的制定；②进口药品注册标准的起草；③放行标准与货架期标准的比较等

四、如何撰写符合中国药典格式的质量标准

1. 不同研发阶段的质量标准制订关注点

2. 依据中国药典的规范用语及格式制订出合理、可行的质量标准

3.2020 版药典中关于色谱法新体例格式解读等

4. 实例说明质量标准叙述中应注意的问题

主讲人：张老师   北京市药品审评专家，北京药监局新药研制现场核查专家， CFDA 高级研修学院客座讲师。在北京市药品检验所任职近 30 年，主要负责药典标准的起草和复核、国内新药的审批以及进口药品的质量标准复核工作。

09月17日

9:00-12:00    13:30-16:30

基于 ICH 指导原则 的分析方法 开发 验证

一、 ICHQ14分析方法开发要求细读与启示

1） 引言 -Q14背景、关键原则、指南目的、期望的获益 ；

2）分析方法目标配置文件(ATP)研究；

3）分析方法开发和持续改进的知识和风险管理 ；

4）分析方法耐用性和参数范围的评价 ；

5）分析方法控制策略-分析方法既定条件；

6）分析方法生命周期管理和批准后的变更；

7）开发多变量分析方法

8）开发实时放行检测分析方法-特殊考虑

9）分析方法相关信息的提交

10）实例分析

例 1 小分子药物中作为特定工艺有关杂质的异构体测量

例 2 抗肿瘤坏死因子 α 单克隆抗体的效价测量

二 、基于 USP与ICH的分析方法验证

1) 方法验证基本要求

1 分析方法验证适用范围 2.分析方法的生命周期管理

3 可报告范围确定 4 稳定性指示方法 5 多变量分析方法

2) 分析方法验证的主要内容及关键要点

1专属性评估，多种方法验证方法的专属性

2准确度实验设计原则和可接受标准

3精密度实验设计原则和可接受标准

4 工作范围确定

4.1 校准模型建立 线性或非线性和范围设计的基本原则

4.2 低范围限的验证，检测限和定量限的评估

5方法耐用性的设计和评价

6 系统适用性试验的选择

3） 《分析方法确认指导原则》解读

4） 《分析方法转移指导原则》解读

主讲人：王老师  原省药检验院副院长、主任药师 

会务费

培训费： 2600 元 / 人，包含 ( 专家费、资料费、场地费、现场问答等 ) 。食宿统一安排，费用自理。（ 团队报名可享优惠，朋友圈积攒最多可优惠1000元/人 ）

培训报名联系人 ： 王老师 

微信/手机：15506140531（微信同号）

会议培训汇总

地点	时间	会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看）
苏州	9 月08-10日	【苏州】临床试验质量管理体系建设和项目管理及现场核查
线上	9 月15-16日	【线上】稳定细胞株开发的全流程解析
武汉	9 月15-17日	【武汉】基于药典及ICH指导原则的药品质量标准建立与分析方法开发验证
线上	9 月16-17日	【线上】 生物药生物分析方法及典型案例分享
线上+南京	9 月21-23日	【南京】GMP检查法规全梳理及迎检准备实战攻略
线上	9 月21-22日	【线上】医药工厂节能降耗管理体系建立及实际改善方案
成都	9 月22-24日	【成都】新药研发项目经理十项核心技能进阶（4800元3人）
线上	9 月23-24日	【线上】研发质量体系构建中关键要素及研发QA能力提升
线上	9 月23-24日	【线上】药物非临床安全性评价项目负责人
线上	9 月23-24日	【线上】生物冻干制剂开发：处方研究与工艺流程专题互动问答指导

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培训报名负责人：王老师

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