【药化】新型CCR5拮抗剂先导化合物的发现及抗HIV-1活性研究

据世界卫生组织（WHO）统计，截至2021年，全球艾滋病患者及HIV携带者共约3840万例，新感染约150万例，全年死亡约150万例。尽管联合抗逆转录病毒疗法的成功应用使艾滋病逐渐变为一种可控的慢性传染病，但仍缺乏有效清除病毒的药物和治疗手段。HIV属于逆转录病毒，共有HIV-1和HIV-2两种亚型，绝大多数AIDS是由HIV-1感染造成，因此目前关于HIV的临床研究主要是围绕HIV-1开展。目前已有30多种靶向HIV-1生命周期不同过程的艾滋病治疗药物获批上市，但绝大部分属于直接靶向病毒的抗病毒药物，这类药物在临床使用中易产生获得性耐药突变。相较而言，靶向宿主的抗病毒药物具有更高的广谱性和低耐药性。

C-C趋化因子受体5（CCR5）是R5嗜性HIV-1感染宿主的辅助受体，与CD4协同作用活化HIV-1表面糖蛋白gp41促进病毒膜和细胞膜融合，释放病毒遗传物质进入胞质，完成HIV-1入侵宿主细胞的过程。因此，开发小分子拮抗剂阻断CCR5与gp41结合，可有效地阻断HIV-1侵入宿主细胞，从而达到广谱高效的抗病毒效果。辉瑞（Pfizer）公司研发的马拉维诺（Maraviroc）是目前唯一上市的小分子CCR5拮抗剂，但马拉维诺存在种属差异大、口服生物利用度低和具有药物-药物相互作用等临床缺陷。因此开发广谱、安全、高效、新型的CCR5拮抗剂用于艾滋病的治疗具有重要意义。

近期， 中国科学院上海药物研究所柳红 研究员团队联合 中国科学院昆明动物研究所郑永唐 研究员团队， 通过分析CCR5拮抗剂马拉维诺和CCR5的结合模式，进行合理药物设计，发现了一类结构新颖的CCR5拮抗剂。 其中化合物 25 和 26 具有高效的CCR5拮抗活性，I C ₅₀ 分别为8.34和15.90 nM，与马拉维诺相当（I C ₅₀ 为8.00 nM）。化合物 25 和 26 对多种HIV-1毒株均具有高效的抑制活性，E C ₅₀ 达到纳摩尔级，包括实验室适应株（HIV- 1 ­ _Ba-L 、HIV- 1 _YU-2 和HIV- 1 _SF162 ）、临床分离株（ HIV- 1 _KM018 、HIV-1 _KIZ001 和HIV- 1 _KIZ006 ）以及整合酶抑制剂耐药株（ H IV-1 _{YU-2(G140S/Q148H)} ），且具有较低的细胞毒性。化合物 26 与其它作用靶点的抗HIV-1药物（核苷类/非核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶链转移抑制剂和融合抑制剂）联用呈现出显著的协同抗病毒效应。相较于马拉维诺，化合物 25 和 26 在大鼠体内表现出更优的口服药代动力学性质，具有更高的口服暴露量（同等剂量下AUC为马拉维诺20倍）和更高的口服生物利用度。同时，化合物 25 和 26 （10和25 μM）对主要的CYP450酶亚型（1A2、2C9、2C19、2D6和3A4）无抑制活性（马拉维诺对CYP3A4的抑制活性I C ₅₀ 为3.1 μM），表明化合物 25 和 26 具有更优的安全性，与其它药物联用（cART疗法）治疗HIV-1感染时存在药物-药物相互作用的风险较低。该部分工作为开发新型CCR5拮抗剂用于HIV-1感染治疗提供了安全、高效、广谱的先导化合物。

该研究成果近日在线发表在药物化学专业国际顶级期刊 Journal of Medicinal Chemistry  上。论文第一作者为中国科学院上海药物研究所博士生 谢雄 、中国科学院昆明动物研究所与昆明医科大学联合培养硕士生 郑玉贵 及中国科学院昆明动物研究所博士生 陈欢 。临港实验室 王江 研究员、中国科学院上海药物研究所 柳红 研究员和中国科学院昆明动物研究所 郑永唐 研究员为该论文的共同通讯作者。

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Structure-Based Design of Tropane Derivatives as a Novel Series of CCR5 Antagonists with Broad-Spectrum Anti-HIV‑1 Activities and Improved Oral Bioavailability

Xiong Xie , ^¶  Yu-Gui Zheng , ^¶  Huan Chen , ^¶  Jian Li, Rong-Hua Luo, Liang Chen, Chang-Bo Zheng, Shurui Zhang, Panfeng Peng, Dakota Ma, Liu-Meng Yang, Yong-Tang Zheng,* Hong Liu,* and Jiang Wang*

J. Med. Chem .,  2022 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01383

导师介绍

柳红

https://www.x-mol.com/university/faculty/22893

郑永唐

https://www.x-mol.com/university/faculty/172025