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【有机】北京大学吴云东/张欣豪团队ACS Catal.：理论计算+质谱实验揭示钯/降冰片烯协同催化邻位胺化反应的机理和碱效应

时间：2023-08-15 来源： 浏览：

【有机】北京大学吴云东/张欣豪团队ACS Catal.：理论计算+质谱实验揭示钯/降冰片烯协同催化邻位胺化反应的机理和碱效应

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钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化反应，即Catellani反应，被广泛地应用于芳烃的官能团化。基于Catellani反应，董广彬课题组报道了采用Pd/NBE协同催化实现的邻位胺化反应（图1）。虽然Pd(0)/Pd(II)/Pd(IV)催化循环是目前普遍接受的Catellani反应机理，但是其中 Pd IV 中间体的存在依然缺乏证据，并且氧化加成化学选择性的来源和碱效应仍不清楚。
近日， 北京大学 深圳研究生院 吴云东/张欣豪 团队通过 质谱实验捕捉了Pd(0)/Pd(II)/Pd(IV)催化循环的 Pd II 、 Pd IV 中间体，结合理论计算研究揭示了碱效应并提出了碱辅助反应机理 ，为发展Pd/NBE协同催化的Catellani反应以及在反应中引入碱效应带来了启示。相关研究成果发表于美国化学会 ACS Catalysis 期刊。

图1. Pd/NBE协同催化的邻位胺化反应
首先，作者通过电喷雾质谱（ESI-MS）对室温下甲苯溶剂中的Pd/NBE协同催化的胺化反应进行了实时监测（图2）。ESI-MS谱图显示，在胺化反应进行3 min时共捕捉到5种离子： 1 （ m/z = 751）、 2 （ m/z = 629）、 3 （ m/z = 459）、 4 （ m/z = 721）和 5 （ m/ z = 553）。根据碰撞诱导解离（CID）实验可知，离子 3 和 4 均对应P d 0 催化剂与碘甲苯发生氧化加成后生成的 Pd II 中间体，即催化循环中的 Pd II 中间体 A ；离子 5 为NBE插入Pd‒C键形成的 Pd II 中间体，即催化循环中的 Pd II 中间体 B 。在胺化反应进行3 h时，质谱捕捉到两种新产生的离子： 6 （ m/z = 638）和 7 （ m/z = 544）。经过结构分析可以判断，离子 6 对应 Pd IV 中间体发生C(s p 2 )‒N键还原消除反应后生成的 Pd II 中间体，即催化循环中的 Pd II 中间体 E ；离子 7 对应降冰片烯消除后生成的 Pd II 中间体，即催化循环中的 Pd II 中间体 F 。由此可知，质谱实验证实了Pd/NBE协同催化反应的催化循环中关键的 Pd II 中间体 A、B、E 和 F 。

图2. 质谱捕捉的 Pd II 中间体
考虑到在反应过程中取反应液稀释进行质谱检测的方式可能会使不稳定的中间体解离，而四价钯中间体通常都不稳定。因此作者将稀释100倍的反应液置于进样针中发生反应，再对反应过程进行实时监测（图3）。在胺化反应进行28 h时，高分辨质谱检测到一种全新的离子 8 （ m/z = 752.0947）。根据CID实验可知，分子量为 m/z = 132.9062的碎片离子为 Cs + ，说明离子 8 含有Cs原子。同时，分子量为184的中性碎片说明离子 8 中包含Pd‒C( sp 2 )键和Pd‒(s p 3 )键；分子量为87和271的中性碎片说明离子 8 中包含Pd‒N键；分子量为122和216的中性碎片说明离子 8 中包含Pd‒O键，由此作者推断离子 8 为包含Cs元素的 Pd IV 中间体，对应催化循环中 Pd II 氧化加成生成的 Pd IV 中间体 D 。
综上，质谱实验证实了Pd/NBE协同催化胺化反应的Pd(0)/Pd(II)/Pd(IV)催化循环中的 Pd II 中间体和 Pd IV 中间体。更重要的是，质谱研究表明 Pd IV 中间体包含Cs元素，揭示了 Cs 2 CO 3 碱在 Pd IV 中间体的形成过程中起到重要作用。

图3. Pd IV 中间体的CID谱图
然后，作者采用DFT计算对反应机理进行深入研究。由于 Pd 0 氧化加成的反应机理及选择性被广泛研究并且已经明确，因此作者接下来主要围绕 Pd II 氧化加成的反应机理进行研究。首先，作者对6种可能的 Pd II ANP中间体的稳定性进行了对比（图4）。为了探究碱效应，作者选取了两种含有Cs元素的碱作为 Pd II  ANP中间体的配体进行DFT计算。第一种碱 Cs 2 CO 3 ，在董广彬课题组报道的Pd/NBE催化中使用，并且在不使用 Cs 2 CO 3 的条件下反应产率为零；第二种碱PhCOOCs，在质谱实验中被检测到作为 Pd IV 中间体的配体。计算结果显示，6种 Pd II ANP中间体中最稳定的中间体为 ANP-1 ，即一分子 Cs 2 CO 3 作为配体与 Pd II 原子配位形成两个Pd‒O键。与之相比，多一分子PP h 3 配体的 ANP-2 稍不稳定，自由能比 ANP-1 高1.8 kcal/mol。 ANP-3 与两分子PP h 3 配位，自由能高13.7 kcal/mol。 ANP-4 与一分子PP h 3 和一分子PhCOOCs配位，自由能高12.0 kcal/mol。 ANP-5 由 ANP-4 离去另一分子PP h 3 生成，自由能比 ANP-1 高23.1 kcal/mol。刘鹏课题组提出了一种 Pd II  ANP中间体模型，将 ANP-3 中的一分子PP h 3 配体替换为 I ‒ 配体，从而形成阴离子 Pd II  ANP中间体 ANP-6 。然而，计算结果显示 ANP-6 的自由能比 ANP-1 高12.1 kcal/mol。综上，作者选取 ANP-1 作为参考零点进行后续的反应机理研究。

图4. 六种可能的 Pd II   ANP中间体
接下来，作者对 Pd II 氧化加成反应的化学选择性及碱效应进行了研究。作者提出了碱参与的两种反应机理，分别为协同反应机理和碱辅助反应机理（图5）。在协同反应机理中， Cs 2 CO 3 仅作为配体与Pd配位。 ANP-1 与 O2 发生 Pd II 氧化加成反应经过五元环过渡态 TS1 ，反应能垒为29.2 kcal/mol；与 O1 经过三元环过渡态 TS2 ，反应能垒为26.6 kcal/mol；并且 ANP-1 发生C(s p 2 )‒C(s p 3 )还原消除的反应能垒为37.8 kcal/mol（ TS3 ）。计算结果显示在协同反应机理中， ANP-1 发生氧化加成和还原消除之间的化学选择性与实验结果一致，但 ANP-1 与 O1 和 O2 发生氧化加成的化学选择性与实验结果不相符。因此，作者推断碱 Cs 2 CO 3 在 Pd II 氧化加成反应中不仅作为合适的配体，而且还具有其他重要作用。
在碱辅助反应机理中， Cs 2 CO 3 参与 Pd II 氧化加成反应过程。 ANP-1 与 O2 反应经过七元环过渡态 TS4 ，其中 Cs 2 CO 3 与 O2 的离去基团（PhCO O ‒ ）形成Cs‒O相互作用。由于Cs‒O键的强相互作用（键长为2.96 Å），使得 TS4 的反应能垒降低为22.9 kcal/mol，比协同反应机理的 TS1 低6.9 kcal/mol。与之相似， ANP-1 与 O1 反应经过五元环过渡态 TS5 ，由于 Cs 2 CO 3 与 O1 的离去基团（ I ‒ ）形成Cs‒I弱相互作用（键长为3.92 Å），因此 TS5 的反应能垒为29.7 kcal/mol，比协同反应机理的 TS2 高3.1 kcal/mol。计算结果显示， ANP-1 与 O2 发生碱辅助氧化加成（ TS4 ）的反应能垒比与 O1 发生协同氧化加成（ TS2 ）低4.3 kcal/mol，因此化学选择性与实验结果一致。
综上，理论计算揭示了碱 Cs 2 CO 3 具有两个重要作用：（1） Cs 2 CO 3 作为配体与 Pd II ANP中间体配位，并且配位能力比PP h 3 更强；（2） Cs 2 CO 3 通过结合氧化剂的离去基团，直接参与 Pd II 氧化加成反应，即碱辅助反应机理。除了 ANP-1 ，作者还对比了其他4种ANP中间体发生 Pd II 氧化加成反应的化学选择性，计算结果详见原文，在此不展开讨论。

图5. Cs 2 CO 3 参与的 Pd II 氧化加成反应机理
随后，作者对P d 0 氧化加成反应的碱效应进行了理论研究。首先，作者对两种配体、三种配位模式的P d 0 催化剂进行DFT计算（图6）。以Pd(PP h 3 ) 2 作为参考零点，与 Cs 2 CO 3 结合生成 CAT-2 ，其自由能比 CAT 高0.8 kcal/mol。随后， CAT-2 解离一分子PP h 3 生成 CAT-3 ，其自由能比 CAT 高4.6 kcal/mol。计算结果显示， Cs 2 CO 3 与P d 0 催化剂之间的配位要比与 Pd II ANP中间体之间的配位更弱，并且PP h 3 与P d 0 催化剂的配位能力比 Cs 2 CO 3 更强。根据软硬酸碱理论，软碱与软酸形成强键，而硬碱与硬酸形成强键。在该反应中，PP h 3 为软碱而 Cs 2 CO 3 中的C O 3 2 ‒ 基团为硬碱；同时P d 0 催化剂与 Pd II ANP中间体相比更加的硬。因此，P d 0 催化剂与PP h 3 配位（ CAT ）比与 Cs 2 CO 3 配位（ CAT-2 和 CAT-3 ）更稳定；而 Pd II ANP中间体与 Cs 2 CO 3 配位（ ANP-1 ）比与PP h 3 配位（ ANP-3 ）更稳定。
在明确P d 0 催化剂的配体以后，作者对 CAT-2 与 O2 的P d 0 氧化加成反应进行了理论计算，并对比了P d 0 和 Pd II 氧化加成反应中碱效应的差异。当 Cs 2 CO 3 仅作为配体时，P d 0 氧化加成的反应机理为 S N 2反应（ TS14 ），反应能垒为21.5 kcal/mol。当 Cs 2 CO 3 通过与 O2 形成Cs‒O键（2.98 Å）参与反应时，碱辅助氧化加成经过七元环过渡态（ TS15 ），其自由能能垒为19.0 kcal/mol。计算结果显示，碱效应使P d 0 氧化加成的反应能垒降低2.4 kcal/mol，而碱效应使 Pd II 氧化加成的反应能垒降低8.9 kcal/mol（图5）。因此，理论计算表明P d 0 氧化加成反应中的碱效应比 Pd II 氧化加成反应更弱。

图6. Cs 2 CO 3 参与的P d 0 氧化加成反应机理
最后，作者对K 2 CO 3 的碱效应进行了研究。在已报道的对照实验中，采用碱K 2 CO 3 替代 Cs 2 CO 3 时的产率由89%降低为23%。基于上述的碱效应研究结果，作者选取 Pd II ANP中间体与 O2 的碱辅助反应机理和与 O1 的协同反应机理进行DFT计算（图7）。K 2 CO 3 作为配体时， ANP-7 比 ANP-3 更稳定，自由能低9.9 kcal/mol；比 ANP-1 更不稳定，自由能高3.8 kcal/mol，作者推断这是由于K 2 CO 3 比 Cs 2 CO 3 的碱性更弱所导致的。 ANP-7 与 O1 的 Pd II 氧化加成经过三元环过渡态 TS16 ，反应能垒为32.6 kcal/mol；与 O2 的 Pd II 氧化加成经过七元环过渡态 TS17 ，反应能垒为24.1 kcal/mol，比 TS16 低8.5 kcal/mol。计算结果显示，K 2 CO 3 参与的 Pd II 氧化加成反应的化学选择性与实验结果一致；K 2 CO 3 参与的反应能垒比 Cs 2 CO 3 更高，与K 2 CO 3 产率更低的实验结果相符，由此说明作者所提出的碱效应模型的正确性。

图7. K 2 CO 3 参与的 Pd II 氧化加成反应机理
总结
吴云东/张欣豪团队报道了采用理论计算与质谱实验相结合的方法，对Pd/NBE协同催化的邻位胺化反应进行的系统研究。作者通过质谱实验明确了催化循环中的P d 0 和 Pd II 中间体，并首次捕捉到包含Cs离子的 Pd IV 中间体；通过理论计算提出了 Pd II 氧化加成的碱辅助反应机理和碱 Cs 2 CO 3 的重要作用，对比了碱效应对P d 0 和 Pd II 氧化加成选择性的影响，并揭示了不同碱的碱效应差异的来源。该工作中新提出的Pd(0)/Pd(II)/Pd(IV)反应机理及碱效应为开发新的Pd/NBE协同催化体系、在反应中引入碱效应提供了有力指导。
北京大学深圳研究生院 张林星 博士和 陈萍 博士为论文的共同第一作者，深圳湾实验室助理研究员 孙天宇 博士、北京大学深圳研究生院 张欣豪 教授和 吴云东 院士为论文的共同通讯作者。为本文做出贡献的作者还有陕西师范大学 张学鹏 博士、芝加哥大学博士研究生 杨承熹 和南方科技大学 董哲 团队。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Palladium/Norbornene-Cocatalyzed Ortho -Amination of Aryl Iodides: A Systematic Elucidation of the Mechanisms and Roles of Cs 2 CO 3 Base via Computational and Mass Spectrometric Approaches
Linxing Zhang , # Ping Chen , # Xue-Peng Zhang, Chengxi Yang, Tian-Yu Sun*, Xinhao Zhang*, and Yun-Dong Wu*
ACS Catal ., 2023 , 13 , 8588–8599, DOI: 10.1021/acscatal.3c00508
导师介绍
吴云东
https://www.x-mol.com/university/faculty/8701
张欣豪
https://www.x-mol.com/university/faculty/17144
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