好文推荐 | 从ICH“杂质三限”浅谈药物杂质研究
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来源：HPC药闻药事
杂质则是影响药物安全的重要因素之一 ， ICH指导原则 对药物检测的 报告限，鉴定限，界定限 做了明确规定， 本文通过ICH指导原则中的杂质三限（报告限，鉴定限，界定限）进行简单的解说，浅显讲解新药和仿制药研究中对杂质研究的策略。
杂质的定义及分类
杂质三限
应对方案：
不管新药还是仿制药，有效期内低于报告限的杂质的存在和我没关系……
小结：
低于报告限的的杂质，不用积分，无视他的存在。高于报告限而低于鉴定限的杂质,不管储存过程中长不长，新药中忽视他，忽视它,仿制药中低于定量限即可，不用管比原研大了还是小了。
2、鉴定限
应对方案：
当产生的杂质超过鉴定限时（低于界定限），根据降解产物界定与鉴定决策树（下图）来进行研究，有三种方案选择：
图1：降解产物界定与鉴定决策树
方案1： 弄清杂质来源，改进工艺将杂质控制在鉴定限以下，避免做杂质鉴定及相关研究。从上表可看出，由于制剂的鉴定限很多情况下比原料宽泛很多，原料的杂质往往没必要做到鉴定限以下。
方案2： 弄清杂质结构，通过文献记载来确定是否有毒性，分三种情况来处理：
如果有毒性，需降到毒性杂质限度以下;
如果确认无毒，认为合格，必要情况下甚至可适当放宽限度;
文献没有记载，按合格处理。
方案3： 既不做杂质结构确认，也不把杂质降低到鉴定限度以下。那么有一大波试验正向你袭来……这样可能涉及到的试验就多了，研究成本可能也大大增加 （这条是针对新药研发，ICH中阐述：对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，其中任何一个降解产物的水平被认为是通过界定的——不过这个方案对仿制药来说是通常是找死）。
小结：
ICH尽管对高于定量限杂质给予了三种不同的解决方案和路径，但在做仿制药时第一条路是最佳方案，第二条路备选，第三条则是死路一条。而新药首选第三条方案。
应对方案：
当产生的杂质超过界定限时，与鉴定限类似，仍需要根据“降解产物界定与鉴定决策树”来进行研究，但有有所不同。有三种方案选择：：
方案1： 改变工艺做到界定限以下按照鉴定限处理方式处理，或者直接做到鉴定限以下，尽可能降低杂质量。
方案2： 弄清杂质结构，通过文献记载来确定是否有毒性，分三种情况来处理：
如果有毒性，则需降到毒性杂质限度以下；
如果确认无害，则认为合格，必要情况下甚至可适当放宽；
没有记载，要么改进工艺将杂质做到界定限以下，按上述鉴定限杂质处理，要么准备做一大波试验（和鉴定限处理主要的不同之处）。
方案3： 和鉴定限处理的第3方案一样，新药逻辑：既不做杂质结构确认也不降低杂质限度，通过安全性研究和临床研究来检验。事实上这种情况即便是没做杂质结构确认，研究者心理也有数的。
小结：
对超过界定限的杂质且原研产品中没有的杂质，对仿制药来说方案2门虽然开着但也仅留个门缝，方案3已经被堵死，唯一的方案是选择方案1。而对新药来说，方案2和方案3对新药仍是很好的选择。
结论