Nature Metabolism | 暨南大学叶文才/张冬梅/陈敏锋/中山大学夏良平揭示抗血管生成治疗产生抗性的新机理

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代谢重编程与癌症抗血管生成治疗的耐药性有关。然而，其分子机制尚不清楚。

2023年9月4日，暨南大学叶文才、张冬梅、陈敏锋及中山大学夏良平共同通讯在 Nature Metabolism 在线发表题为” ENO2-derived phosphoenolpyruvate functions as an endogenous inhibitor of HDAC1 and confers resistance to antiangiogenic therapy “的研究论文，该研究发现 糖酵解酶烯醇化酶2 (ENO2)是结直肠癌(CRC)小鼠模型和人类参与者对抗血管生成治疗耐药的驱动因素 。ENO2过表达诱导神经内分泌分化，促进结直肠癌的恶性行为，并使结直肠癌对抗血管生成药物脱敏。

在机制上， ENO2 衍生的代谢物磷酸烯醇丙酮酸(PEP)选择性地抑制组蛋白去乙酰化酶1 (HDAC1)活性，从而增加β-catenin的乙酰化，激活结直肠癌中β-catenin通路。烯醇化酶抑制剂AP-III-a4或POMHEX抑制ENO2可在体外和耐药CRC异种移植肿瘤小鼠体内协同抗血管生成药物的疗效。总之，该研究结果表明， ENO2构成了CRC抗血管生成治疗耐药的有用的预测性生物标志物和治疗靶点，并揭示了PEP通过内源性HDAC1抑制剂在调节抗血管生成治疗耐药中的先前未定义的代谢独立作用。