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中南大学刘又年教授团队 Small：一氧化氮驱动的纳米马达用于细菌感染治疗

时间：2022-11-20 来源：浏览：

中南大学刘又年教授团队 Small：一氧化氮驱动的纳米马达用于细菌感染治疗

原创化学与材料科学化学与材料科学

化学与材料科学

微信号 Chem-MSE

功能介绍聚集海内外化学化工、材料科学与工程、生物医学工程领域最新科学前沿动态，与相关机构共同合作，发布实用科研成果，结合政策、资本、商业模式、市场和需求、价值评估等诸要素，构建其科技产业化协同创新平台，服务国家管理机构、科研工作者、企业决策层。

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#细菌感染 1 个

#一氧化氮 2 个

#纳米马达 5 个

#Janus 3 个

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细菌感染是慢性伤口治疗的主要挑战之一。甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 是皮肤感染中最常见的病原体，它可以通过细胞外聚合物 (EPS) 聚集形成生物膜，防止细菌被抗生素攻击。同时，生物膜可以通过特定的生长机制导致多药耐药 (MDR) 细菌的出现。因此，迫切需要开发新的策略来解决 MDR 细菌感染，特别是消除形成的生物膜。虽然纳米药物在细菌感染的治疗中变得越来越重要，但它们对细菌生物膜的低渗透能力仍然是阻碍其治疗效果的主要挑战。一氧化氮 (NO) 气体治疗作为一种潜在的对抗生物膜的方法，可以通过与细菌 DNA 反应抑制细菌生长，阻止受损 DNA 的修复。与传统的被动纳米药物不同，纳米马达能够将来自环境的不同能量 ( 化学燃料、电能、超声波、光学和磁场等 ) 转化为自主运动 , 并且已广泛用于疾病治疗。简单的说，纳米马达可以通过自主运动增强对细菌生物膜的渗透达到抗菌剂的局部递送来根除生物膜。

针对纳米药物对细菌生物膜渗透能力低这一问题， 中南大学 刘又年教授 团队研发设计了一种 Janus 结构的纳米马达，用于甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 的感染治疗 ( 图 1) 。

图 1. 纳米马达用于细菌感染治疗的示意图

具体而言，该研究团队通过十六烷基三甲基溴化铵 (CTAB) 和水杨酸钠 ( NaSaI) 双模板剂制备了树枝状的介孔硅 (DMSNs) ，并通过皮克林乳液 (Pickering) 法在 DMSNs 单侧修饰纳米金 (AuNPs), 最后通过静电相互作用引入 L- 精氨酸 (L-Arg) 以构建纳米马达。其中，具有葡萄糖氧化酶活性的 AuNPs 可催化细菌生物膜微环境中的葡萄糖生成葡萄糖酸和过氧化氢 (H ₂ O ₂ ), 产生的 H ₂ O ₂ 可以进一步诱导 L-Arg 生成 L- 瓜氨酸和一氧化氮。这种不对称的结构会导致级联催化产生的一氧化氮具有一个浓度梯度差，从而实现纳米马达的气泡驱动运动 ( 图 2 和图 3) 。

图 2. A) AG-DMSNs 的制备示意图。 B) 具有相应元素映射的 AG-DMSNs 的 TEM 图像和高角度环形暗场扫描透射电子显微镜图像。 C) 和 D) 不同浓度的 AG-DMSNs 在 27.8 mM 葡萄糖下的过氧化氢和 NO 释放量。 E) AG-DMSNs 的级联反应示意图，其中葡萄糖被催化产生 H ₂ O ₂ ，然后 L- 精氨酸被 H ₂ O ₂ 氧化产生 NO 。

图 3. AG-DMSNs 的运动分析。 A) NO 驱动的 AG-DMSNs 运动示意图。 B) AG-DMSNs 的轨迹， C) AG-DMSNs 的平均速度，以及 D) AG-DMSNs 在含有不同浓度葡萄糖的溶液中的均方位移。

为了评估纳米马达 (AG-DMSNs) 对细菌生物膜的穿透能力和抗生物膜效果。该团队采用甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 生物膜作为模型，将 DMSNs 和 AG-DMSNs 用罗丹明 B 进行红色荧光标记，与 MRSA 生物膜 (SYTO9 染色，绿色 ) 共孵育。使用荧光成像跟踪不同时间间隔下生物膜中 DMSNs 和 AG-DMSNs 的位置来评估其穿透能力。可以发现，具有自驱动的 AG-DMSNs 在相同时间段内在生物膜中具有更深和更广的扩散 ( 图 4) 。纳米马达 AG-DMSNs 的体外抗菌实验结果证实，与未处理的对照组相比， AG-DMSNs 可以减少 99.9% 的 CFU ，细菌存活率下降到 0.08%( 图 5) ，表明制备的纳米马达 AG-DMSNs 具有高效的根除生物膜以及杀菌能力。

图 4. DMSNs 和 AG-DMSNs 对 MRSA 生物膜的渗透。 A) DMSNs 和 AG-DMSNs 在不同孵育时间处理生物膜的 3D CLSM 照片。 B) 具有代表性的 z-stack 共聚焦图像显示了孵育 35 分钟后生物膜细菌 ( 绿色 ) 和纳米材料 ( 红色 ) 的分布。比例尺： 20 µm 。 C) DMSNs 和 AG-DMSNs 与生物膜孵育 35 分钟后的荧光强度图。绿色荧光代表 SYTO9 染色的生物膜，红色是 DMSNs 和 AG-DMSNs 的荧光。

图 5. AG-DMSNs 体外消除生物膜。 A) 不同治疗组的 MRSA 涂板结果。 B) 不同处理组的抗生物膜效率： (1) Control ， (2) DMSNs ， (3) Au-DMSNs ， (4) AG-DMSNs 。 C) 不同处理组中细菌的存活率： (1) Control ， (2) DMSNs ， (3) Au-DMSNs ， (4) AG-DMSNs 。 D) 不同处理后的生物膜生物量 (** p < 0.01, *** p < 0.001), (1) Control, (2) DMSNs, (3) Au-DMSNs, (4) AG-DMSNs 。 E) 不同处理后生物膜的 SEM 照片 ( 比例尺： 5000 x: 1 µm ， 10000 x: 1 µm) 。 F) 不同处理后 MRSA 生物膜的 3D CLSM 活 / 死染色照片。

建立了小鼠感染甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 的伤口模型。动物实验证实，与对照组相比，纳米马达 AG-DMSNs 治疗两天后伤口细菌减少了约 3 个数量级，伤口闭合率达到 93.2% ，远高于对照组的 50.1% 。总体而言，该团队制备了一种具有良好生物膜穿透能力的新型 NO 驱动的纳米马达，为体内治疗细菌感染提供了新的策略。

这一成果以 “ Cascade Catalytically Released Nitric Oxide-Driven Nanomotor with Enhanced Penetration for Antibiofilm ” 为题发表了在《 Small 》上。文章第一作者为中南大学博士研究生郑佳，通讯作者为 厉江华博士和刘又年教授 。该工作得到了国家自然科学基金面上项目 ( 21807117) 和湖南省自然科学基金 (2022JJ40573) 等项目的经费支持。

作者简介

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刘又年 ：中南大学化学化工学院教授、博士生导师、院长。获得省部级自然科学奖、科技进步奖等 5 项。多年来主要从事多功能纳米材料的制备及其在环境催化、生物医药、能源等的应用研究。在 Adv. Mater. , Angew. Chem. Int. Ed. , PNAS , Adv. Func. Mater. , ACS Nano , Small , AIChE J 等刊物发表学术论文 200 余篇，他引 8000 余次， H-index 42 ，授权国家发明专利 20 余项。

厉江华 ( 共同通讯作者 ) ：博士，毕业于新加坡南洋理工大学。主要研究方向为： (1) 高分子抗菌材料； (2) 医用水凝胶； (3) 生物医用材料表界面修饰； (4) 绿色水净化技术。近年来，在 Nano Lett. , Small , J. Mater. Chem. A , ACS Appl. Mater. Interfaces , Acta Biomater. , Sep. Purif. Technol. 等国际著名期刊发表学术论文 10 余篇。