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两位女教授,同日分别发Nature!

时间:2023-10-26 来源: 浏览:

两位女教授,同日分别发Nature!

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今日,北京大学和浙江大学两位女教授分别在全球顶级科研期刊 《Nature》 发表科研成果。

北京大学周欢萍课题组, 报道高效稳定钙钛矿太阳能电池方面的重要进展。

10月18日, 北京大学周欢萍 教授 作为 论文的 唯一 通讯作者 在全球顶级科研期刊《 Nature 》发表了题为 “ Anion-π interactions suppress phase impurities in FAPbI3 solar cells ”的研究论文。 本文的第一作者是北京大学博士研究生 黄子健。

团队 突破基于阳离子B位配位相互作用的传统思路,提出了全新的方法。 基于阴离子-π相互作用,引入缺电子受体与钙钛矿中的阴离子X位结合,精准调控合成反应动力学,获得了更高质量的晶体,有效抑制了纳米与原子尺度缺陷。 尤其是阴离子-π相互作用与配位相互作用分别针对两个独立的反应物位点,为钙钛矿薄膜的可控生长提供了全新的调控工具。

材料的晶体质量、纯度与材料的制备方法密切相关。近年来,得益于有机无机杂化钙钛矿材料优异的光电性质,原料成本低廉,可溶液加工等特点,其光电器件研究进展迅猛。然而,钙钛矿合成反应迅速,组分易迁移扩散,且常常伴随溶剂参与的中间相及其他杂相(如δ相)的生成。这导致薄膜中存在多尺度缺陷,尤其是原子尺度点缺陷及纳米尺度的相杂质等不易被常规方法检测的缺陷,这阻碍器件效率与稳定性的进一步提升。亟需更为精准的调控薄膜生长,有效抑制纳米与原子尺度缺陷的生成,实现高质量钙钛矿薄膜的可控制备,进而推动钙钛矿光伏技术的产业化进程。

图一:使用阴离子-π相互作用与AX结合调控生长示意图,及其与传统方案对比

迄今为止,调控钙钛矿薄膜生长的最有效方法主要通过前驱体与BX2中的B位金属配位形成中间相,起到抑制形核,调控生长的效果。这是由于B位金属具有空轨道,可与具有给电子能力的分子结合。相对的,AX成分中的X位点是富电子的阴离子,因此也存在能够与缺电子体系发生相互作用的分子,从而调节钙钛矿生长的可能性。与传统方法中钙钛矿BX2组分作为电子受体、外源调节剂分子作为电子给体不同,在该新方法中,钙钛矿AX组分充当电子给体,利用具有电子受体功能的外源分子作为调节剂。该工作首次实现通过与AX的结合调控生长制备高质量的钙钛矿薄膜,证实了AX位点可作为钙钛矿生长调控的反应活性位点,拓展了钙钛矿材料生长中的反应活性位点选择,为材料生长提供了新思路。

研究表明,阴离子-π相互作用广泛存在于AX组分与缺电子芳香体系之间。该工作通过采用具有强缺电子性的六氟苯分子,增强了阴离子-π相互作用的强度,使得该作用力强度足够影响钙钛矿薄膜的生长过程。在通常的钙钛矿前驱体中,设计中间相形成、抑制成核及调控生长的最基本化学相互作用是配位作用及离子键。而该新方法拓展了前驱体中的作用力范围,使阴离子-π相互作用可用于调控材料生长,为材料生长调控作用力的选择提供了新的指导。

图二:阴离子-π相互作用的存在性和效果。a,b,FAI、六氟苯及其混合物的荧光光谱(a)与吸收光谱(b);c,PbI2, FAI···PbI2混合物及PbI2···FAI···HFB三元混合物的吸收光谱;d,e,引入阴离子-π相互作用前后钙钛矿薄膜的扫描电子显微镜图像;f,g, 引入阴离子-π相互作用的钙钛矿的透射电子显微镜图像(f)及电子衍射图案(g)。

此外,这种基于AX组分位点的调节方法与传统基于BX2组分位点的调节方法独立生效,且可协同发挥作用,因而可实现材料双位点生长调节。巧妙的是,不同于通常单一位点调节方法形成的中间相,该双位点调节所形成的中间相不是结晶态,而是更接近于湿膜状态,因而实现了在反应温度下直接由湿膜形成最终的钙钛矿晶体,而不经历其他高结晶度的中间相。因此,该方法制备的钙钛矿薄膜的组分纯度和相纯度显著提高,尤其是微区的化学异质性和纳米尺度相杂质被消除。该方法制备的钙钛矿材料的载流子寿命增长,结晶度提高,带隙红移,吸收增强。小面积钙钛矿光伏器件(0.08 cm2)光电转化效率达到26.04%,认证值为25.8%。大面积器件(1 cm2)实现了24.63%的光电转化效率。此外,由于材料组分纯度和相纯度的提高,器件的热稳定性和运行稳定性大幅提高,在最大功率点追踪1258小时后,仍保持了初始效率的94%;在85 °C加速老化1255小时后,仍保持初始效率的91%。该方法可提高钙钛矿材料的纯度及晶体质量,可推广至其他的钙钛矿光电器件,且在前驱体中引入阴离子-π相互作用及双位点生长调控的思路,对于其他包含缺电子离子和富电子离子材料的生长调控也具有重要参考意义。

图三:太阳能电池效率及稳定性。a,引入阴离子-π相互作用的FAPbI3太阳能电池的性能;b,阴离子-π相互作用对性能影响的统计分析;c,引入阴离子-π相互作用前后器件的EQE和EQEEL曲线;d,引入阴离子-π相互作用的较大面积器件(1.003 cm2)的性能;e,f,引入阴离子-π相互作用前(e)后(f)钙钛矿薄膜的荧光峰位成像;g,不同太阳能电池的运行稳定性;h,不同太阳能电池的热稳定性。

浙江大学胡海岚团队

揭示氯胺酮长效抗抑郁的神经机制

10月18日,浙江大学脑科学与脑医学学院、双脑中心胡海岚教授作为论文的唯一通讯作者在全球顶级科研期刊《Nature》发表了题为  “Sustained Antidepressant Effect of Ketamine through NMDAR Trapping in the LHb”的研究论文。浙江大学博士生马爽爽与博士后陈敏为共同第一作者。

本研究工作在前期快速抗抑郁作用机制的基础之上,进一步回答了氯胺酮长时程抗抑郁的作用机制。这一研究成果完善了团队先前提出的以外侧缰核为核心的氯胺酮抗抑郁作用脑机制,形成了更为全面完整的理论体系,为优化氯胺酮的临床用药策略,开发新型用药方案提供了理论指导。

抑郁症是一种重要精神疾病,严重影响着人类健康,给社会和家庭带来了巨大的经济和精神负担。2000年临床上意外发现:麻醉剂氯胺酮在低剂量下具有快速且长效的抗抑郁作用1,被认为是“近半个世纪以来,在临床精神病学领域最重要的发现”。因此理解氯胺酮抗抑郁的机理将提示抑郁症发生的核心脑机制,并为发现抗抑郁药物新靶点及研发高效、无毒的新型抗抑郁药物提供科学依据。

继2018年两篇背靠背《Nature》长文揭示氯胺酮快速抗抑郁机制后2,3,2023年10月18日,浙江大学脑科学与脑医学学院、双脑中心胡海岚教授团队再次在《Nature》杂志上发表题为“Sustained Antidepressant Effect of Ketamine through NMDAR Trapping in the LHb”的研究论文。

2018年2月15日,浙江大学胡海岚等研究组在Nature 发表了2篇背靠背地研究论文,题目分别为“Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression”及“Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression”,这俩篇研究论文揭示了在大脑外侧缰核中的神经元活动,由星形胶质细胞调节,促使啮齿类动物出现抑郁样行为:推进了人类对于抑郁症发病机制的进一步深入理解,同时这一发现可能有助于我们进一步开发新的抑郁药物。

药物半衰期与抗抑郁时长的巨大鸿沟
近年来,由于新冠疫情的影响,抑郁症患病人数呈现明显上升趋势。传统的抗抑郁药物存在用药周期长、起效慢、仅部分患者获益等问题,提示了这些药物可能只是在间接发挥作用,并未触及抑郁症真正的“核心机制”。氯胺酮可以在1小时之内快速改善情绪,包括消除极端的自杀倾向,并且在70%以上难治性抑郁症患者中发挥作用。这种快速起效的特点为探究抑郁症发病的核心机制提供了一把宝贵的“钥匙”。
胡海岚团队前期的研究发现:大脑中响应负性情绪刺激,如失望、恐惧、压力应激等情绪的“反奖赏中心”— 外侧缰核,在抑郁情况下会切换到一种特殊的放电模式——簇状放电。这种簇状放电模式依赖于氯胺酮的靶点分子谷氨酸受体NMDAR2,因此氯胺酮给药后可以迅速阻断簇状放电,从而释放外侧缰核对多巴胺“奖赏中心”的抑制,产生快速抗抑郁作用。然而,氯胺酮半衰期与药效时程间存在巨大差异,其长效抗抑郁的神经机制并不清楚。
通常来说,药物的半衰期越长,药效也越持久。氯胺酮在小鼠中的半衰期是13分钟,在人体中的半衰期是3小时。与如此短暂的代谢半衰期相悖的是其抗抑郁效果,在小鼠中持续至少24小时,在抑郁症患者中维持一周左右。这种药物半衰期与药效时程间的巨大差异,不仅在生物学上是有趣的问题,并且有重要的临床意义。
氯胺酮长时程抗抑郁的分子机制——Trapping blockade
研究人员首先发现,在单次注射氯胺酮1小时后外侧缰核中约有80%的NMDAR电流被抑制;但意外的是在24小时,在脑内已检测不到药物的时间点,仍然有约50%的NMDAR电流被抑制。团队推测这可能是由于氯胺酮与NMDAR之间特殊的相互作用方式所导致的。氯胺酮是一类特殊的use-dependent trapping blocker (“活动依赖的陷入式阻断剂”)。它只会进入开放状态的NMDAR进行阻断,之后会滞留在NMDAR通道内以一定的速度解离。团队猜测,是否在体内条件下解离速度很慢,滞留的药物免于代谢酶的作用,从而长时程阻断通道,持续发挥抑制作用。
为了验证这一猜想,团队在外侧缰核脑片的电生理实验中,在洗脱氯胺酮后再次激活外侧缰核神经元使NMDAR开放,使得原本结合在NMDAR上的氯胺酮分子被解离,继而发现氯胺酮对NMDAR电流的持续抑制基本消失。
基于氯胺酮Tapping机制的用药新策略
从以上体外实验中得到启发,研究团队接下来尝试了利用氯胺酮与NMDAR之间特殊的trapping作用模式,在体内去调控氯胺酮的有效时长。
在抑郁状态下,外侧缰核神经元持续激活,神经元上的谷氨酸受体会处于持续打开的状态。在这个打开的状态下,根据物化动态平衡方程,当环境中氯胺酮的浓度远高于两者的解离常数Kd时,它们倾向于结合;而当环境中氯胺酮浓度远低于解离常数Kd时,两者倾向于解离。由此,研究人员通过操纵外侧缰核神经元活动撬动了调控氯胺酮抗抑郁时长的“杠杆”。他们在注射氯胺酮1小时之后(脑内氯胺酮浓度较低时),通过光遗传激活外侧缰核神经元,打开NMDAR促进氯胺酮的解离,发现24小时后氯胺酮对NMDAR的持续抑制作用消失。而反过来,当他们把激活外侧缰核的时间调整到刚刚注射完氯胺酮之后(脑内氯胺酮浓度仍然很高时),发现抗抑郁时间得到了有效的延长。
图:操纵外侧缰核神经元活动双向调控氯胺酮抗抑郁时长
研究过程中,团队还比较了另一种谷氨酸受体阻断剂美金刚(Memantine)的疗效,发现虽然美金刚有类似于氯胺酮的阻断机制和亲和力,但由于它的解离速度(off-rate)更快,只有短暂的抗抑郁效果。这一结果也从某种程度上解释了困扰当前领域的一个难题:为什么很多其他的NMDAR抑制剂在临床上没有类似于氯胺酮的抗抑郁疗效。
这项基于药代动力学和药效学的研究揭示了氯胺酮独特的药化特征,不但为临床上实现更低剂量用药、更持久疗效提供了理论指导,也将对新型抗抑郁药物的改造提供方向和依据。
浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心/脑机智能全国重点实验室/良渚实验室/新基石研究员胡海岚教授是本文的通讯作者,博士生马爽爽与博士后陈敏为共同第一作者。此外,华盛顿大学教授Christopher J. Lingle、浙江大学副教授杨艳、博士后姜易昊、博士生王俊盈、本科生王诗琦、团队前成员崔一卉研究员、李硕博士、吴佐杭等也在其中做出了重要贡献。本研究还得到了浙江大学段树民教授、李浩洪教授、马欢教授、张岩教授的大力支持。李启靖教授、裴钢教授、王路阳教授、张春雷博士、Carlos A. Zarate教授、陈伟教授、平渊教授、竺淑佳教授和吴承翰研究员为本研究提供了宝贵的指导和建议。该研究主要受科技创新2030重大项目、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划、上海高等研究院繁星科学基金、新基石科学基金等项目的资助。

参考文献

1.Berman, R. M. et al. Antidepressant Effects of Ketamine in Depressed Patients. Biol Psychiat 47, 351-354 (2000).

2.Yang, Y. et al. Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature 554, 317-322, doi:10.1038/nature25509 (2018).

3.Cui, Y. et al. Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature 554, 323-327, doi:10.1038/nature25752 (2018).

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