用于细胞疗法的大尺寸装载器械丨Engineering
用于细胞疗法的大尺寸装载器械丨Engineering
engineering2015
《Engineering》是中国工程院院刊主刊，工程类综合性期刊，旨在为全球提供一个高水平的工程科技重大成果发布交流平台，报道全球工程前沿，促进工程科技进步，服务社会、造福人类。中国科技期刊卓越行动计划领军期刊。 中英文出版，全文开放获取。
引言
大尺寸装载器械可为移植的自体或异体细胞提供免疫豁免部位，为细胞提供力学及理化条件支持，维持细胞的增殖，提升细胞的治疗功能，因此被广泛应用于细胞疗法。大尺寸装载器械如膜控释放系统、水凝胶、微针阵列贴片和三维（3D）支架等在内的大尺寸装载器械在维持细胞长期生存和加强其治疗功能方面已经展示出优越的实验室和临床前治疗效果。最近，本领域的研究重点是将这些器械的应用扩展到新的细胞疗法，如用于 嵌合抗原受体T（CAR-T） 细胞递送和心血管疾病治疗，以及探索新的材料、构建方法和工作原理用以提高细胞治疗效果和延长治疗时间。在本研究中，浙江大学顾臻研究团队综述了与改善大尺寸装载器械性能及推进其临床应用相关的创新性平台、方法及转化成果；此外，他们还对该领域存在的机遇和挑战进行了总结和展望。
基于天然或工程化细胞的细胞疗法已被广泛应用于治疗各种疾病，包括内分泌失调、心血管疾病、癌症和神经性疾病。此类疗法可直接以细胞为功能单元进行治疗，或者利用细胞分泌的生物活性分子发挥治疗作用。细胞疗法具备彻底改变各种慢性疾病治疗理念与策略的潜力。然而， 细胞经静脉注射或局部注射进入体内后，往往伴随着在体内或者病灶部位滞留时间短的问题，导致治疗效果不理想，并可能引发严重的安全性问题 。研究人员因此而设计了独特的植入式器械，用于细胞递送，以克服以上障碍，满足疾病治疗的多种需求。
为达到以上目标， 装载器械必须具备高效的物质交换能力，为细胞提供必需的营养物质，如氧气和氨基酸等 ；同时，在某些情况下， 此类器械需要保护细胞免受免疫系统的攻击 。此外，装载器械也需要具备一定的机械强度和高的生物相容性，以保持功能结构的完整以及避免引起不必要的免疫反应。根据尺寸大小，该类器械一般可分为微尺寸装载器械和大尺寸装载器械。因为大尺寸装载器械（某一维尺寸大于1000 μm）很容易被改造以满足治疗各种疾病的不同需求，因此 本研究将重点介绍此类装载器械 （图1）。例如，被研究得较为广泛的膜控腔室型器械，其孔隙率、孔径大小和膜厚度可以被精准地调控。而另一类叫做微针阵列贴片（microneedle array patch, MN）的器械，其微针长度、几何形状、密度和硬度亦能被轻易调控。
图1. 大尺寸器械的设计及其在治疗1型糖尿病、心肌梗死和癌症免疫中的应用。CAR：嵌合型抗原受体；hES- β C：胚胎干细胞来源的β细胞； Electro β cells：电敏感的人源 β 细胞；aPDL1：抗程序性死亡受体配体1；PEG：聚乙二醇。
大尺寸器械可以将需要移植的细胞封装在器械内部，便于追踪其在体内的分布 。另外，在器械失效或引起炎症反应时，从身体中取出大尺寸器械亦较为方便。目前， 大尺寸器械已被用来递送胰岛或者胰岛素分泌细胞治疗糖尿病 。该类器械也被用来递送抗体分泌细胞治疗神经退行性疾病，递送心脏基质细胞（cardiac stromal cell, CSC）治疗心脏病，递送嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞用于癌症免疫治疗，递送外泌体分泌细胞治疗帕金森症。
在本研究中， 浙江大学顾臻研究团队将从制备方法、材料选择、器械特性及其对体外和体内治疗结果的影响等各方面对大尺寸器械进行论述 。由于各种疾病的治疗对大尺寸器械具有不同的要求，因此对器械的介绍将围绕疾病的种类展开。进一步地，本研究对大尺寸器械的设计策略和功能进行讨论，对该领域存在的挑战和机遇进行总结和展望。
研究结果表明， 用于细胞治疗的大尺寸器械必须根据每种疾病的具体要求而定制。 此外， 在未来， 装载胰岛素分泌细胞的大尺寸器械可能会成为一种“现成”的产品，用于治疗内源性胰岛素分泌不足的患者 。大尺寸器械可通过微创手术植入。干细胞来源的治疗细胞作为另一种“现成”产品，通过器械上的外接端口，可反复填充至已植入的器械中，增强其治疗作用。除此，联合使用胰岛素分泌细胞和胰高血糖素分泌细胞的大尺寸器械，或能改善血糖控制。
在众多基于干细胞的心肌梗死（myocardial infarction, MI）疗法中，为了延长细胞治疗时间，其中一种疗法是将装载了细胞的器械植入到心脏表面，并经一个管道多次充填细胞到器械中。充足的营养物质和氧气供应是延长细胞生存时间的另一种选择，且可以避免复杂的细胞填充过程。如果装置是可生物降解的，则不需要移除植入的细胞和器械，可以避免因器械移除而造成的二次创伤，增强患者的依从性。另外，心脏在不停地跳动，因此如何将器械安装到心脏表面并固定是一项很有挑战性的工作。因此，为了满足MI的治疗要求，用于治疗MI的器械需要具有灵活性、黏性、耐用性和生物相容性。 在未来，MI治疗器械将能够同时提供监测和细胞递送功能。对治疗MI的细胞可根据病情的发展进行类型和数量的调整。
CAR-T细胞免疫治疗中，器械设计的重点已经从提供物理支持转变为将释放到肿瘤中的CAR-T细胞或基因工程T细胞的治疗功能最大化。此类器械一般植入到肿瘤部位，直接对病灶部位进行细胞递送。再通过生物活性分子修饰器械，刺激CAR-T细胞增殖，增强对肿瘤细胞的杀伤能力。例如，聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA]纳米颗粒中包裹的IL-15可以显著促进CAR-T细胞的增殖和存活，从而增强器械的抗实体瘤活性。 未来，开发出将细胞释放装置植入内部器官肿瘤（而不是皮肤和眼睛等浅表器官）的策略，将进一步扩大这种装置的临床应用 。
关键词：药物递送；细胞装载；细胞疗法；细胞移植；生物医疗器械
扫二维码 | 查看原文
原文链接：http://www.engineering.org.cn/ch/10.1016/j.eng.2021.10.021
以上内容来自：Wei Liu, Yanfang Wang, Jinqiang Wang, Olivia L. Lanier, Marissa E. Wechsler, Nicholas A. Peppas, Zhen Gu. Macroencapsulation Devices for Cell Therapy [J]. Engineering, 2022, 13(6): 53-70.