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【有机】Angew：金催化的胺串联加成双炔-烯烃环化—手性合成1,2-二氢吡啶

时间：2023-06-03 来源： 浏览：

【有机】Angew：金催化的胺串联加成双炔-烯烃环化—手性合成1,2-二氢吡啶

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在美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物中，哌啶和吡啶是最为常见的两种氮杂环化合物。因此，经济有效合成哌啶和吡啶的方法对于化学家和相关研究人员来说是至关重要的，并且具有普遍的研究兴趣。二氢吡啶（DHP）在化学和生物医学研究领域中是一种极具研究价值的化合物。在DHP中，1,2-和1,4-二氢吡啶是最常见的异构体。但是，由于可用的合成方法非常有限，尤其是具有良好的对映选择性的方法较少报道，因此开发新的1,2-二氢吡啶（1,2-DHP）合成方法的研究至关重要。
以往的研究表明，可以通过与吡啶盐的亲核加成来制备1,2-二氢吡啶，其立体化学可以通过手性助剂或手性催化剂进行控制。然而，由此方法制备多取代的吡啶由于亲核试剂的区域选择性从而受到限制，合成具有不同取代位置的1,2-二氢吡啶仍然面临一定的挑战。因此，直接从碳链骨架构建6元含氮杂环的方法成为功能化DHP的最重要策略。从环化的来源区分，DHP的合成可以分为链缩合（6π电环化或胺-酮缩合）或片段缩合。虽然链缩合可以给出功能化取代的DHP，但构建缩合链前体由于需要多步合成，具有一定的难度和挑战性。片段缩合法的方式具有显著优势，可以从更易得到的“亚基”中获得不同的取代模式。根据反应片段组成，目前报道的方法可以分类为[4+2]、[3+3]和[2+2+2]环加成。尽管这些反应可以给出很好的结构多样性，但优秀的立体选择性仍然具有挑战性。
最近， 南佛罗里达大学 （USF）的 史晓东 （Xiaodong Michael Shi）教授课题组采用了 手性金催化的胺串联加成双炔-烯烃环化反应，高效合成了不对称1,2-二氢吡啶 。这项研究成果发表在 Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图1. 金催化的胺串联加成双炔-烯烃环化设计
这种金催化的胺化反应可以容忍多种不同的双炔-烯基底物，能够以高产率得到1,2-DHP。二炔烯基底物上的取代基对区域选择性有很强的影响。EDG修饰的炔烃形成了6-内环化产物 5 。而使用EWG修饰的炔烃，5-外环化产物 6 则成为主要的副产物。基于良好的对映选择性（d.r. > 20:1），作者将注意力放在不对称合成上。使用 (rac)- 1u （外消旋物），可以观察到出色的对映选择性，以>20:1的d.r.值得到了 5t 。用手性烯丙胺制备手性 (S)- 1u (98% e.e.) 和氨基甲酸苄酯反应，然后进行氢化，可以得到手性哌啶 (98% e.e.)。

图2. 金催化的胺串联加成及其衍生化

图3. 金催化的不对称酰胺串联加成
金催化不对称酰胺串联加成的实现通过R-DTBM-SEGPHOS(AuCl ) 2 实现，各种官能团修饰的双炔-烯基底物适用于该转化反应，可以得到具有优异对映选择性的1,2-DHP。与脂肪烃基炔烃的反应在初始加成反应中具有良好的立体选择性。修饰的苯乙烯或者链接机构底物表现良好，具有优异的对映异构选择性。经由X射线衍射证实，最终产物的绝对立体化学为R构型。值得注意的是，采用手性双酰胺和R-和S-手性金催化剂的应用给出了良好的对映选择性，确认该立体选择性与催化剂控制相关（而不是底物控制）。
综上，史晓东课题组开发了一种金催化的双炔-烯串联胺化反应，作为通过一种新的[3+2+1]途径构建1,2-二氢吡啶的策略。通过对非对映选择性转化或不对称催化实现了优异的立体选择性，突显了这种新方法在复杂分子骨架合成中的效率和潜在应用。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Gold-Catalyzed Amine Cascade Addition to Diyne-Ene: Enantioselective Synthesis of 1,2-Dihydropyridines
Jingwen Wei, Yangyang Xing, Xiaohan Ye, Bao Nguyen, Lukasz Wojtas, Xin Hong, Xiaodong Shi
Angew. Chem. Int. Ed ., 2023 , DOI: 10.1002/anie.202305409
通讯作者介绍

 

史晓东 教授

史晓东，美国南佛罗里达大学化学系教授，博士生导师。1994年和1997年在南开大学化学系分别获得学士和硕士学位。2002年博士毕业于美国马里兰大学化学系，师从Dr. Jeffery T. Davis。2002年至2005年在美国加利福尼亚大学伯克利分校从事博士后研究，师从Dr. Paul Bartlett和Dr. Dean Toste。2005年受聘美国西弗吉尼亚大学化学系任助理教授，副教授，正教授（终身教职）。2015年起受聘为美国南佛罗里达大学化学系终身教授。获得NIH和NSF国家自然科学基金资助。史晓东课题组长期以来专注于有机化学合成方法学及金属有机化学的研究，并成功开发出新型的多种三氮唑-金属络合物催化剂。研究方向主要致力于三氮唑作为金属配体的方法学研究以及其在材料和生物化学的探索。自2005建立独立课题组以来，已在 J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem, Nat. Commun., Chem. Sci. 等学术期刊发表SCI论文140多篇。

https://www.x-mol.com/university/faculty/250542
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