Tregs的抑制机制仍然是一个深入研究的话题。
随着重点转向以间接抑制DCs为中心的模型，一种普遍适用的由转录因子叉头盒P3 (Foxp3)表达控制的效应机制尚未发现。
2023年12月15日，清华大学石彦团队（王晓博，耿爽及蒙俊辰为本文共同第一作者。）在
Journal of Clinical Investigation
在线发表题为“
Foxp3-mediated blockage of ryanodine receptor 2 underlies contact-based suppression by regulatory T cells
”的研究论文，
该研究表明Foxp3介导的ryanodine受体2的阻断是调节性T细胞接触抑制的基础。
减少的RyR2关闭了Tregs中基础Ca
2+
振荡，从而降低了T细胞脱离DC所需的m钙蛋白酶活性，表明DC抗原呈递的持续阻断。RyR2缺陷导致CD4
+
T细胞池免疫抑制，并导致其在病毒感染、哮喘、过敏、结肠炎和肿瘤发展中的行为与Foxp3
+
Tregs相同。在缺乏Foxp3的情况下，RyR2缺陷的CD4
+
T细胞挽救了与安全小鼠相关的全身自身免疫。
因此，Foxp3介导的Ca
2+
信号抑制可能是Treg免疫抑制的中心效应机制。
Tregs的抑制机制仍然是一个持续争论的话题。
提出的机制包括T细胞溶解、表面蛋白提取、局部生成腺苷等，都需要Treg结合到它们的抑制靶标上。近年来，一系列的报道将研究重点转移到直接抑制DCs上。这种关注有两个自然的理由。一方面，Tregs在数量上远远超过CD4
+
T细胞，但它们对DCs保持着数量上的优势，在体内的比例大致为2：1，推断出更合乎逻辑、更明智地使用抑制能力。其次，DC/Treg的直接结合似乎在体内和体外都很常见。
虽然这种绑定被认为是对DCs施加抑制，但对于确切的操作模式尚未达成共识。
前期研究认为，Tregs和DC之间的结合是由LFA-1和ICAM-1介导的，并且这种结合本身非常强烈，以至于DC细胞骨架过于扭曲，无法支持抗原向其他T细胞呈递。
随着时间的推移，这些差异可能会得到解决，从而产生一个更精细和全面的关于Tregs如何通过接触抑制DC的图景。
然而，为了继续讨论，需要回答两个基本问题：为什么Tregs用如此强大的力量约束DCs，以及这种过度的力量如何影响DCs ?
Onishi等人首先使用体外实验表明LFA-1介导了强结合。
在此基础上，研究人员使用单细胞力谱(SCFS)对其可能的工作原理提供了分子解释。Tregs本身具有较低的m钙蛋白酶活性。
缺乏这种普遍存在的钙调节蛋白酶使Tregs无法循环利用其表面LFA-1，这是CD4
+
T细胞脱离瞬时结合伙伴的基本机制
；因此，树被锁定在一种永久的高粘附状态中。因此，DCs使用其独特的肌动蛋白捆绑蛋白Fasin-1使其皮质细胞骨架向Treg结合位点极化，从而剥夺了它们与其他T细胞形成稳定接触的能力。由于LFA-1在Treg中的构象变化和表达水平与其他T细胞大致相同，低m钙蛋白酶活性成为Treg的标志。
因此，这一特征是否对Treg抑制至关重要，以及它是如何受到Foxp3主调控的，是一个有趣的问题。
机理模式图（图源自
Journal of Clinical Investigation
）
该研究发现Tregs的基础钙振荡严重下降。mRNA表达分析返回Tregs中丰度降低的钙调节因子列表，减少最多的是
RyR2
。
利用几种模型细胞系，作者发现Foxp3表达自主抑制
Ryr2
表达，靶向
Ryr2
起始密码子前约200 bp的一段富含鸟苷的序列。
Ryr2
敲低(KD)的常规T细胞(Tconvs)以与Tregs相似的力与DCs结合，并具有抑制作用，这与早期的发现相呼应，即钙蛋白酶阻断赋予Tconvs类似Tregs的抑制作用。此外，CD4
+
特异性
Ryr2
缺失的T细胞在体外和体内均在Foxp3表达缺失的情况下具有免疫抑制作用。在缺乏Tregs的情况下，
Ryr2
- / -
Tconvs在安全小鼠免疫缺陷的各个方面恢复了免疫稳态。
因此，该研究揭示了Tregs的Foxp3介导的独特效应功能，并可能提供了之前难以捉摸的Tregs接触依赖性抑制的分子基础。
https://www.jci.org/articles/view/163470
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