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PNAS | 2篇！任瑞宝/蔡望伟/沈杨/陈赛娟/金洁/吴德沛等多团队合作在血液学领域取得重要进展

时间：2024-03-15 来源： 浏览：

PNAS | 2篇！任瑞宝/蔡望伟/沈杨/陈赛娟/金洁/吴德沛等多团队合作在血液学领域取得重要进展

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了解与衰老相关的生物学和分子机制将进一步改善老年人口和患有急性髓性白血病（AML）的患者的疾病预防和临床管理。

近期，海南医学院衰老与肿瘤国际研究中心、上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所任瑞宝团队、海南医学院基础医学与生命科学学院蔡望伟团队、上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所沈杨和陈赛娟团队、浙江大学附属第一医院金洁团队、苏州大学附属第一医院吴德沛团队合作在 PNAS   背靠背发表两篇题为“ The impact of age and number of mutations on the size of clonal hematopoiesis ”和“ Aging and comprehensive molecular profiling in acute myeloid leukemia ”的研究论文， 两项研究分别揭示了衰老相关的克隆造血（Clonal Hematopoiesis，CH）作为疾病风险评估生物标志的潜在应用价值和AML分子发病原理的核心特征及临床预后意义。

克隆造血是由体细胞突变驱动的造血干细胞（HSCs）及其后代的克隆扩张。克隆造血的发生频率随年龄增长而增加，但并非所有的克隆造血都会发展成为血液恶性肿瘤或其他疾病。因此，准确评估克隆造血的风险对于疾病预防和临床决策至关重要。 然而，长寿个体和与AML发展相关的衰老模型中克隆造血的特征尚未完全阐明，包括与衰老相关的基因组和/或转录组变化。为了解决以上问题，这两项相关研究分别研究了克隆造血富集人群队列：超长寿老人（≥90岁）和普通老人（60~89岁）的健康老年人队列，以及年龄从<20到≥70岁的成年AML患者队列。
任瑞宝、蔡望伟教授团队（王凯、张文、易雳为论文共同第一作者）研究发现，克隆造血的发展的确与年龄和衰老生物标志物的表达密切相关。长寿组老年人显示出显著更高的克隆造血发生率和显著更高的 TET2 和 ASXL1 突变频率，这表明某些克隆造血可能有益于寿命的延长。 有意义的是，在60-110岁年龄段，克隆造血的大小既与年龄无显著相关，也与衰老生物标志物的表达无显著相关。相反，团队发现克隆造血中的大克隆与每个个体的突变数目之间存在强相关性。这些发现为克隆造血提供了风险评估生物标志物，并暗示克隆造血的演化受到除年龄外的其他因素的影响。
沈杨、陈赛娟、吴德沛、金洁教授联合团队（李剑峰、程雯艳、林祥杰、文丽君、王凯、朱勇梅为论文共同第一作者）系统地分析了与衰老相关因素包括年龄、性别和AML患者的基因组/转录组特征（基因融合、基因突变和基因表达网络或通路）之间的相关性。 研究结果表明，一些高频基因融合事件发生率在AML中随年龄增长而显著降低，而某些罕见基因融合事件则更常见于老年男性AML患者。值得注意的是，研究团队基于深度靶向测序分析发现基因突变次数可能是老年克隆造血向AML转化的关键因素之一，其中基因融合阴性AML患者等于或多于4个突变的发生率显著高于基因融合阳性病例和超长寿老年组，并与年龄组具有显著相关性。
研究团队基于CH相关突变基因分组，进一步在基因融合阴性AML中定义和比较了CH-AML、CH-骨髓增生异常综合征（MDS）-AML）以及其他CH相关突变阴性AML患者的临床和分子学特点：女性和男性患者比例分别在CH-AML和CH-MDS-AML亚组更高；CH相关亚组临床预后较差，而CH-MDS-AML亚组最差。其中具有性别偏好性的分子学事件可能是导致相关疾病进展和预后差异的关键因素之一，例如 NPM1 、 DNMT3A 基因突变常见于女性；而 CEBPA 、 ASXL1 、 RUNX1 以及剪接体相关基因突变则在男性中突变比例更高。
基于转录组测序数据、新定义的AML年龄相关性基因集、衰老特征通路和表观遗传学相关基因的聚类分析，研究团队在AML患者中识别了至少三种衰老状态（模式），具有不同的性别偏好和分子学特点, 特别是预后相关的 HOXA / B 、血小板因子（ PF4 等基因）和炎症反应等通路失调。其中轻度衰老状态组富集 PML::RARA 、 RUNX1::RUNX1T1 基因融合以及双等位 CEBPA 患者，其炎症性基因通路富集程度较低，而蛋白质合成相关通路表达水平更高。与之相对地， CH-MDS-AML以及一部分单核细胞富集的CH-AML主要聚集在重度衰老状态组，炎性相关基因通路表达水平上调，而蛋白质合成通路下调。Beat AML和TCGA LAML两个外部队列也验证了上述发现。 最后，研究团队通过联合AML患者的白血病/造血细胞特征基因、年龄相关基因、CH-AML/CH-MDS-AML特征基因和已知的激素相关基因推断了年龄组、CH亚组和性别之间的潜在相互作用，鉴定到了一系列潜在的分子靶标，例如 AR （雄激素受体）、 KLF4 （iPS细胞重编程关键因子之一）等基因。
这些研究不仅论证了将克隆造血作为疾病风险评估生物标志物，还揭示了与衰老相关的AML病理发生的核心特征。这对于预测AML发展的风险以及寻找干预该过程的潜在靶点具有重要意义。这两项研究成果的发表将进一步推动中国在生命科学领域的研究和创新，为全球的衰老和白血病研究作出积极贡献。
上海血液学研究所成立于1987年，是我国血液病基础和临床研究和诊治中心之一，在国际上率先采用全反式维甲酸和三氧化二砷及其联合应用，通过对白血病细胞的诱导分化策略来治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），使得APL从一种最凶险的白血病变为可治愈的疾病。该所已成为白血病靶向治疗的国际研究中心，赢得了世界生物医学界的广泛赞誉。浙江大学附一院和苏州大学附一院血液科也都是国内外享有盛誉的临床和实验血液学研究中心，致力于推动血液学领域的科学研究和临床转化，并为血液相关疾病的预防、诊断和治疗做出了重要贡献。以上三个中心的主要研究方向包括血液肿瘤、造血干细胞移植、遗传性血液病等，且多年来紧密合作，共同引领长三角地区血液学的高质量发展。
衰老与肿瘤国际研究中心（International Center for Aging and Cancer，ICAC）成立于2020年12月，由海南医学院、上海交通大学医学院附属瑞金医院以及美国塞缪尔•魏克斯曼癌症研究基金会三方共建。ICAC聚焦衰老与肿瘤的发生发展规律，开展国际前沿的、原创性的、与人类衰老与肿瘤有关的基础和临床转化研究，研究方向有相辅相成的三个层次：第一，端口前移、预防肿瘤；第二，延缓衰老、主动健康；第三，建设全健康生态、打造中国蓝带（Blue Zone——慢性病发病率低、长寿人群聚集地）。ICAC的使命是致力于通过创新性实验室研究、转化研究及临床研究增进对衰老和肿瘤的认知，以应对日益严重的全球老龄化问题和与衰老密切相关的癌症高发带来的全球健康挑战。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2319364121
https://doi.org/10.1073/pnas.2319366121

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